子宮腺肌病的基因發病機制

張成宇(綜述)，彭　松，熊　郁(審校)

(　1.重慶醫科大學生物醫學工程學院，重慶 400016； 2.重慶醫科大學附屬第一醫院腫瘤HIFU中心，重慶 400016；

3.重慶海扶醫院婦科，重慶 401120)

子宮腺肌病的基因發病機制

張成宇1△(綜述)，彭松2※，熊郁3(審校)

(1.重慶醫科大學生物醫學工程學院，重慶 400016； 2.重慶醫科大學附屬第一醫院腫瘤HIFU中心，重慶 400016；

3.重慶海扶醫院婦科，重慶 401120)

摘要：子宮腺肌病作為婦科常見疾病，發病率逐年上升。該病的發病機制雖己有多方面研究，但目前其發病機制仍不清楚，從而導致有效治療手段有限。任何疾病的發病機制都可以從基因學角度進行分析，該文將近年來子宮腺肌病與相關基因(包括抑癌基因PTEN，原癌基因PTTG、c-myc，凋亡基因Bcl-2/Bax、survivin，免疫耐受相關基因Fas/Fasl、HLA-G以及雌激素代謝相關基因)的研究予以綜述，在總結既往學者研究的基礎上，為后者的研究提供參考。

關鍵詞：子宮腺肌病；發病機制；基因

子宮腺肌病定義為子宮內膜浸潤性生長入子宮肌層產生的病變，當病變在子宮肌層內表現為局限性的結節時，又稱為子宮腺肌瘤，多發生于30～50歲的育齡期婦女；該病以進行性痛經、慢性盆腔痛、月經過多等為主要臨床表現[1]。患者常伴有子宮增大、性感不快及不孕等癥狀，對女性健康和生育產生重大影響[2]。到目前為止，該病的發病率呈日益上升趨勢，但其發病機制尚不清楚。有學者研究表明，女性體內基因水平的改變與子宮腺肌病的發生、發展有一定相關性[3-4]。因此，從分子基因水平探討子宮腺肌病與基因的相關性，可以更深入地了解該病的發病機制。現就子宮腺肌病的基因發病機制予以綜述。

1抑癌基因

人第10號染色體缺失的磷酸酶和張力蛋白同源基因(mutated in multiple advanced cancers 1，PTEN)為抑癌基因，歸屬于雙特異蛋白磷酸酶家族，其特點是有雙重磷酸酶活性，包括脂質磷酸酶和蛋白磷酸酶[5]。PTEN具有非常廣泛的生物學特性，可參與多種信號通路過程，通過抑制細胞的生長、調節細胞凋亡及參與血管生長等多方面發揮抑癌作用[6]。夏偉蘭[7]通過收集數據進行試驗研究證實，PTEN在正常內膜、在位內膜及異位內膜中的表達差異有統計學意義，表明PTEN表達的下降對細胞凋亡產生負向作用，從而導致異位的子宮內膜細胞異常增生，至子宮腺肌病的發生。另外，子宮腺肌病中新生血管形成是子宮內膜侵入肌層并生長發育的必備條件,血管生成增加與子宮腺肌病發生、發展密切相關[8]。大量研究表明，PTEN基因對血管生成是通過調節磷脂酰肌醇3-激酶/絲氨酸-蘇氨酸激酶(phosphatidylinositol 3-kinase/serine threonine kinase,PI3K/AKT)的信號通路來實現的[9-10]。另外，缺氧誘導因子1信號通路是血管生成信號途徑關鍵性的轉錄調控因子[11]。在卵巢腫瘤細胞、胃癌及更廣泛細胞系(如PC-3、HepG2等)的試驗研究中均證實，PTEN的表達與血管內皮生長因子的表達呈負相關[12-14]。在胰腺癌的研究中，通過PI3K抑制治療可消除血管內皮生長因子的表達，由此推論，PTEN基因可能通過調控PI3K從而影響缺氧誘導因子1信號通路來調節血管內皮生長因子影響血管的生成[15]。綜上所述，PTEN基因可能通過調節細胞凋亡和促進血管生成兩方面因素促進子宮腺肌病的發生和發展。

2原癌基因

2.1垂體瘤轉化基因(pituitary tumor transforming gene,PTTG)PTTG是一種新型的原癌基因，PTTG基因編碼的分離酶抑制蛋白有抑制細胞有絲分裂后期姐妹染色單體分離的作用，PTTG基因的突變致細胞不能進行正常有絲分裂，從而導致細胞異常增殖[16]。有學者的試驗表明，PTTG與垂體腫瘤細胞的增殖和浸潤呈正相關[17-18]。另外，閏麗萍和惠京[19]研究結果提示，PTTG基因的過度表達與子宮腺肌病內膜細胞的浸潤和增殖同樣呈正相關。由此可見，PTTG基因的激活或突變在子宮腺肌病的發生、發展中起重要作用。

2.2c-myc基因c-myc基因位于人染色體8q24上，是一種多功能的原癌基因，70%的腫瘤都顯示出c-myc基因的高表達[20]。c-myc作為轉錄因子，可激活或抑制10%～15%的細胞基因，影響RNA聚合酶Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ介導的基因轉錄過程，而這些基因又分別涉及細胞周期調控、細胞的增殖和凋亡、蛋白合成、細胞黏附和能量代謝等多個方面[21]。研究證實，子宮內膜細胞的增殖與凋亡過程是內膜周期性增生與脫落的根本原因，c-myc基因的表達可通過促進細胞的增殖，調節細胞的周期，從而達到調控細胞凋亡的目的，c-myc基因的陽性表達和細胞的凋亡有相關性[22]。有學者通過免疫組織化學和反轉錄聚合酶鏈反應等試驗證實，在子宮腺肌病中，c-myc基因的表達陽性率增加[23]。另外，冷維春等[24]發現，c-myc基因在患者的子宮內膜中表達顯著增強，從而提升了內膜細胞抗凋亡的能力，導致內膜細胞在子宮肌層種植、生長和侵襲，形成異位病灶。由此證明，c-myc基因的過度表達可能是子宮腺肌病發生、發展的重要因素。

3凋亡基因

細胞凋亡的同時受促凋亡基因和凋亡抑制基因的雙重調控，在正常情況下，它們處于動態平衡，共同維持著細胞的正常功能；當一方或雙方被異常激活或突變后發生細胞凋亡的調控失衡，即可造成細胞凋亡減弱或異常增殖，這也是腫瘤性疾病的根本原因[25]。子宮腺肌病是目前公認的具有惡性腫瘤相似的生物學特征的一種良性疾病，當細胞凋亡基因中的一種或多種發生異常時，均可引起子宮內膜細胞凋亡的失控[26]。由此推斷，細胞的凋亡調控異常可能是子宮腺肌病發生、發展的重要因素之一。

3.1Bcl-2(B-cell lymphoma/leukemia-2)基因有學者在小鼠B細胞淋巴瘤中發現的Bcl-2基因，是B-細胞淋巴瘤/白血病2家族的成員之一，且已證實該基因能夠延長細胞壽命，具有抑制凋亡作用[27]。Bcl-2的表達在正常的子宮內膜中呈周期性變化，表達強弱依次為增生期>分泌期>月經期，不同于子宮腺肌病，Bcl-2在子宮腺肌病中呈持續表達并且沒有周期性的變化[28]。另有學者研究表明，Bcl-2蛋白在正常子宮內膜組織的表達顯著低于子宮腺肌病組織[29]。

3.2Bax基因Bax基因作為B細胞淋巴瘤/白血病2家族的另一個成員，與Bcl-2具有21%的同源性，其能促進由線粒體通路引起的細胞凋亡，因而被稱為凋亡促進基因，有拮抗Bcl-2基因抑制凋亡的作用[30]。當Bcl-2呈現高表達狀態時形成Bcl-2同源二聚體，有抑制凋亡的作用；當Bax呈現高表達狀態時形成Bax同源二聚體，將加速細胞的凋亡；若兩者達到平衡，即形成Bcl-2/Bax的異源二聚體，將終止細胞的凋亡[31]。細胞是否進入凋亡狀態與Bcl-2和Bax比值的高低有絕對相關性，兩者的比例調控著細胞對凋亡刺激的敏感性，兩者基因表達蛋白的互相拮抗過程，實際上是通過調控凋亡誘導蛋白來實現的，并共用BH1、BH2和BH3結構域[32]。高秋等[33]也有相似的研究結果，證實Bcl-2過度表達與Bax表達下調的共同調節作用導致子宮內膜細胞凋亡減弱和增殖能力增強，從而促使子宮腺肌病的發生。由此可見，子宮腺肌病的發病機制與凋亡基因Bcl-2/Bax調控失衡及內膜細胞對凋亡敏感性下降有關。

3.3survivin基因近年來，新發現的survivin基因是細胞凋亡蛋白抑制因子(inhibitor of apoptosis，IAP)家族中的新成員，具有腫瘤特異性，主要通過抑制胱天蛋白酶(caspases)的活化和調節細胞周期依賴激酶兩條途徑來抑制細胞凋亡[34]。可見，survivin基因的過度表達能抑制細胞凋亡，從而有利于細胞的異常增殖和向惡性的轉化。更有研究表明，survivin基因的高表達在子宮內膜異位癥的發病中起重要作用[35]。許多學者分別用試驗學方法進行研究，并取得了類似的結果，即異位的子宮內膜組織中survivin基因的表達明顯高于在位子宮內膜；進一步推論，survivin基因的過度表達增強了內膜細胞抗凋亡的能力，致使細胞凋亡減弱，使其在子宮肌層存活概率更大，從而導致子宮腺肌病的發生[36-38]。

4雌激素代謝相關基因

眾多學者一致認為，多種婦科疾病包括子宮腺肌病均屬于雌激素依賴性疾病，雌激素的代謝障礙可引起疾病的發生；具體表現為當體內雌激素濃度失衡可引起雌激素相關性受體表達紊亂，從而引起相關疾病[39]。有關雌激素合成過程中的關鍵酶及最后一步限速酶——芳香化酶的研究表明，異位子宮內膜組織中芳香化酶的表達與對照組差異有統計學意義[40-41]；同時，亦有學者證實，芳香化酶抑制劑具有同促性腺激素釋放激素受體激動劑相似的減少腺肌體積、改善癥狀的作用[42]。而芳香化酶是由芳香化酶基因(CYP19)編碼的，因此認為其等位基因突變與雌激素依賴性的子宮腺肌病發病可能有關[43]。

5免疫耐受相關基因

5.1Fas/Fasl系統Fas基因位于人類染色體10q23上，編碼316個氨基酸，Fas抗原位于細胞膜表面，其天然配體Fasl與Fas的結合是傳遞死亡信號的重要通路；Fasl與Fas抗原結合后，Fas相關死亡區蛋白構象發生改變，結合caspase-8的前蛋白，形成死亡誘導信號復合物，從而使caspase-1、caspase-3、caspase-7等一系列的級聯反應被激活，促使表達Fas蛋白的細胞發生凋亡[44]，免疫細胞即通過此通路消除表達Fas的靶細胞。而同時在多種腫瘤細胞中Fasl的表達水平上調，同樣可以通過Fas/Fasl通路誘導表達Fas抗原的免疫細胞的凋亡，從而逃避體內免疫細胞的監視繼續生長而致病[45]。而子宮腺肌病在其生物學行為上與很多腫瘤有類似之處。由此推測，當這些表達Fas的免疫細胞與表達Fasl的子宮腺肌病內膜細胞結合后，可能會激活Fas/Fasl信號轉導途徑，引起免疫細胞的凋亡，從而使免疫細胞無法殺傷增生的內膜細胞，導致子宮腺肌病的發生。但是，目前針對子宮腺肌病與Fas/Fasl的研究相對較少，因此該課題還需進一步的研究。

5.2非經典的人類白細胞抗原G(human leucocyte antigen-G，HLA-G)HLA-G最先在母胎界面的細胞滋養層細胞被發現，其屬于主要的組織相容性復合物，在免疫抑制及免疫耐受中發揮著舉足輕重的作用[46]。研究表明，具有免疫抑制功能的HLA-G可能參與了子宮內膜異位癥的發生[47]。已有文獻證實，異位的子宮內膜中有HLA-G分子的存在[48]。由此推測，HLA-G分子增強了該類患者的免疫耐受，可能是導致異位內膜生長增殖的重要因素。

6小結

隨著細胞生物學、分子生物學、分子基因學、基因工程學等學科的進一步發展，子宮腺肌病與遺傳基因分子學的關系及受相關基因調控的過程日益受到重視。歷年研究證實，子宮腺肌病的發生、發展與免疫、遺傳、血管生成、細胞凋亡等密切相關，而這些眾多非獨立因素都受基因的影響。因此認為，子宮腺肌病可能是相關基因的調控失衡所致，深入研究其基因發病機制，將為今后子宮腺肌病的診治提供更加有效的臨床方案。

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The Genetic Pathogenesis of Uterine Adenomyosis

ZHANGCheng-yu1,PENGSong2,XIONGYu3.

(1.CollegeofBiomedicalEngineering,ChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China； 2.DepartmentofOncology,theFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China; 3.DepartmentofGynecology,HaifuHospital,Chongqing401120,China)

Abstract:Uterine adenomyosis is one of the most common diseases in gynecology and its incidence is in a rising trend annually,though its pathogenesis still remains obscure despite massive researches,which results in the limitation of treatment.The pathogenesis of any disease can be attributed to genetics,and here is to make a review of the recent advances in genetics related to uterine adenomyosis,including tumor suppressor gene(PTEN),proto-oncogene(PTTG,c-myc),apoptotic gene(Bcl-2/Bax,survivin),genes related to immunological tolerance(Fas/Fasl,HLA-G)and estrogen metabolism related genes,to summarize the previous studies and provide references for the future studies.

Key words:Uterine adenomyosis； Pathogenesis； Gene

收稿日期：2014-08-07修回日期：2014-10-29編輯：鄭雪

基金項目：“十二五”國家科技支撐計劃(2011BAI14B01)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.005

中圖分類號：R711.71

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)04-0588-03