銀屑病中Th17相關細胞因子的研究進展

丁文媛(綜述)，烏日娜(審校)

(內蒙古醫科大學附屬醫院皮膚科，呼和浩特 010050)

銀屑病中Th17相關細胞因子的研究進展

丁文媛△(綜述)，烏日娜※(審校)

(內蒙古醫科大學附屬醫院皮膚科，呼和浩特 010050)

摘要：銀屑病是一種常見的慢性炎癥性皮膚病,其病因不明、發病機制不清,病情易反復發作,嚴重影響患者的生活質量。輔助性T細胞17(Th17)是新發現的一類免疫細胞，由CD4+T細胞受一些炎性細胞因子網刺激分化而來。近年來更多的研究表明，Th17細胞相關細胞因子在銀屑病的發病機制中發揮重要作用，其中白細胞介素(IL)23可促進Th17誘發銀屑病皮損形成，IL-22和IL-17也參與了該過程的眾多炎癥反應。該文就Th17細胞相關細胞因子與銀屑病的研究進展予以綜述。

關鍵詞：銀屑病；白細胞介素23；白細胞介素22；白細胞介素17

銀屑病是一種常見慢性復發性炎癥性皮膚病，臨床典型的皮膚表現是鱗屑性紅斑。由于其反復發作、病因不明、臨床表現多樣、嚴重影響患者生活質量，一直是臨床上治療的難題。近年來，更多研究表明，白細胞介素(interleukin，IL)23、IL-17等細胞因子在銀屑病皮損中高表達，而IL-17主要由CD4+T免疫細胞、輔助性T細胞17(T help cell 17，Th17)細胞分泌，IL-23是由角質形成細胞分泌，這兩種細胞因子可以誘導Thl7細胞分泌IL-22，引起皮膚發生銀屑病樣改變[1-2]。因此,學者們對Th17細胞及其分泌的細胞因子與銀屑病的發生、發展也做了深入的研究,該文主要就該問題的最新研究進展予以綜述。

1Th17細胞的由來

CD4+T細胞可因產生細胞因子及功能的不同分為4個亞群，Th1、Th2、調節性T細胞(Treg)和Th17；其中Th17是Park等[3]在實驗性自身免疫性腦脊髓膜炎和膠原誘導性關節炎兩種自身免疫性疾病模型中發現的一種新型Th細胞亞群。Th17細胞以轉錄因子ROR-γt的表達為特點，通過分泌IL-17A、IL-17F、IL-6、IL-21和IL-22等多種效應因子介導炎癥反應而發揮作用[4]。

2Th17相關細胞因子與銀屑病

2.1IL-23與銀屑病在銀屑病皮損區較高水平的IL-23主要由樹突狀細胞和角質形成細胞產生。Chan等[5]和Zheng等[6]先后證實了IL-23在銀屑病的發病機制中有重要作用；他們在小鼠的正常皮膚重復注射重組IL-23，在注射區可產生有銀屑病組織學特征的紅斑。IL-23屬于IL-12細胞因子家族，與其受體IL-12Rβ1和IL-23R結合，作用于Th17細胞，并增強孤核受體的活性；孤核受體作為Th17特異性轉錄因子可協助信號轉導和轉錄激活因子3，轉錄激活因子3的磷酸化引起角質形成細胞的活化，從而誘發與銀屑病相關的表皮棘層增厚[1]。同時，孤核受體可誘導IL-23受體產生，并且IL-23還作為細胞因子刺激Th17細胞產生IL-17A和IL-22，進一步促進銀屑病的發生，從而參與Th17細胞的穩定增生及效應功能[2]。幾個研究小組報告認為，銀屑病皮損區表現為包括IL-23 p19、IL-12/23 p40、IL-22、IL-17A以及IL-17F在內的IL-23/Th17軸信使RNA水平增加，而與此同時IL-12 p35和IL-4信使RNA水平則不升高[7-8]。并且銀屑病皮損中，以p40和p19的增多為主要表現，而在銀屑病皮損區、非皮損區及正常人皮膚上p35的表達差異無統計學意義[9]。研究表明，應用針對IL-12和IL-23共有亞單位p40單克隆抗體治療，可使銀屑病患者病情明顯改善，可能與阻斷Th1和Thl7介導的免疫反應相關；在IL-12/23 p40多態性和IL-23受體也與銀屑病相關聯,且銀屑病血清中IL-23水平與銀屑病患者皮損面積和嚴重指數之間具有相關性[10]。

2.2IL-22與銀屑病研究表明，IL-22在維持內環境穩態和重塑上皮組織過程中起重要作用，其有可能通過增加上皮組織的代謝，在銀屑病的發病機制中也發揮重要作用[6]。Nograles等[11]研究發現，銀屑病患者皮損中，IL-22主要由Th17和 Th22產生，而在銀屑病皮炎的小鼠模型中，IL-22和IL-17主要生產于γδ表皮CCR6+T細胞，可見不同銀屑病生物體內IL-22的生成細胞不同。Wolk等[12]通過實驗證實，同一患者體內，與正常皮膚相比IL-22信使RNA的表達在銀屑病皮損中表達上調，而患病組與正常對照組相比外周血單核細胞中IL-22信使RNA水平差異無統計學意義，說明IL-22信使RNA僅在銀屑病患者體內皮損區高表達。Nakajima等[13]發現，血清中IL-22水平與銀屑病患者的臨床嚴重程度相關。 Boniface等[1]認為，IL-22是通過介導信號轉導及轉錄激活因子的磷酸化引起角質形成細胞的活化，從而誘發與銀屑病相關的表皮棘層增厚。Zheng等[6]研究表明，使用IL-22缺陷型小鼠制作銀屑病動物模型，小鼠皮損的真皮處炎癥反應降低；研究還表明，IL-22在咪喹莫特誘導小鼠銀屑病樣病變中是必不可少的，在IL-22缺陷型小鼠或經抗IL-22抗體處理的小鼠皮膚上，不能用咪喹莫特誘導銀屑病樣鱗狀皮膚病灶。這說明IL-22是參與銀屑病炎癥反應的重要細胞因子，并且應用抗IL-22抗體可以減輕銀屑病皮損的炎癥程度。

2.3IL-17與銀屑病通常IL-17可以由CD4+αβ T細胞、γδ T細胞、CD8+T細胞、自然殺傷細胞、巨噬細胞以及樹突狀細胞等產生，而銀屑病中的IL-17主要來源于T淋巴細胞，其參與促炎癥和機體防御功能等[14]。IL-17家族有6個亞型，分別為IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、IL-17F，其中IL-17A與IL-17F有60%的同源性，編碼IL-17A和IL-17的基因位于第6號染色短臂1區2亞帶，兩者均借助1個二硫鍵結合形成相對分子質量為30 000～35 000的同源二聚體[15]。有實驗認為，IL-17參與了銀屑病發展的早期階段，只存在于銀屑病的皮損中[7]。Chan等[5]在小鼠皮膚注射IL-23，發現可增強IL-17A的表達，但抗IL-17A抗體作為預防性治療卻沒有改善銀屑病皮損的形成；說明IL-17A在IL-23依賴性牛皮癬的發生過程中是必不可少的，并且IL-23/IL-17A通路并不是引發牛皮癬的唯一通路。張平等[16]收集尋常性銀屑病患者皮損及正常皮膚,通過實驗得出，IL-17F能誘導角質形成細胞產生的IL-8增高,而IL-8可作為有絲分裂原,通過自分泌或旁分泌方式刺激角質形成細胞的增殖和分化,該過程可能是IL-17F參與銀屑病發生和發展的機制之一。由此可見，IL-17尤其是其家族成員IL-17A、IL-17F，在銀屑病的發生、發展中起重要作用，而其具體過程還需進一步研究。

2.4其他細胞因子及免疫平衡與銀屑病參與銀屑病發生的其他細胞因子還有干擾素α/轉化生長因子β、IL-2、IL-8、IL-12、IL-20、IL-7、IL-19、IL-24、IL-18、內皮素1[17]、外周血骨橋蛋白[18]、血管內皮細胞鈣黏蛋白、間充質干細胞分泌的細胞因子(表皮生長因子、干細胞因子、堿性成纖維細胞生長因子、血管內皮生長因子等)等。其中內皮素1在基因遺傳、皮損的新生血管形成、活化花生四烯酸等過程中參與了銀屑病的發生[17]。有報道指出，IL-1、IL-6、IL-8、IL-12信使RNA、IL-18、干擾素α、內皮生長因子、干細胞因子等在銀屑病皮損區高于對照組，而IL-2、IL-10、IL-20均較對照組低[18]。Asadullah等[19]通過研究發現，IL-10有助于Th細胞向Th2細胞分化，而Th2細胞在銀屑病的發病過程中發揮對抗炎癥的作用，在皮損區注射IL-10后病情好轉。Th17/Treg值與銀屑病患者的皮損嚴重指數密切相關[20]。研究表明，樹突狀細胞分泌的IL-6是影響初始T細胞向Th17或Treg細胞轉化的關鍵[21]。缺乏IL-6時，原始T細胞獲得大部分的Treg特性，進而使機體維持免疫抑制狀態[22]。當機體微環境中存在病原體刺激時，位于免疫調節上游的樹突狀細胞分泌IL-6，初始T細胞向Th17方向分化，同時消除Treg細胞的抑制功能，但仍保持其增殖能力，此時機體清除病原的能力增強；當微環境中促炎因子積累過多，或病原體刺激消失時，樹突狀細胞不產生IL-6，初始T細胞即向Treg細胞分化，免疫抑制功能恢復[23]。

3小結

銀屑病發病的免疫機制有眾多因素的參與，近期的研究多集中于Th17及其細胞因子的研究。這些發現揭露了IL-17、IL-22、IL-23等更多細胞因子及通路參與銀屑病的免疫發病經過，并與銀屑病的嚴重程度相關。因此，這些因子可以用于臨床上對銀屑病患者的療效觀察，為進一步治療提供事實依據。但其具體發病機制尚不明確，還需要對其進行深入研究，尋找更關鍵治療靶點，為臨床發現新的治療方法提供理論依據。

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Research Progress of Th17-Related Cytokines in Psoriasis

DINGWen-yuan,WURi-na.

(DepartmentofDermatology,theAffiliatedHospitalofInnerMongoliaMedicalUniversity,Hohhot010050,China)

Abstract：Psoriasis is a kind of common chronic inflammatory skin disease，the etiology and pathogenesis of which is still unknown,but the disease is easy to recur,seriously affecting the quality of life of the patients.Th17 cells are newly discovered immune cells,developed from CD4+T cells under the influence of a network of inflammatory cytokines.IL-23,which promotes Th17 cell development,as well as IL-22 and IL-17 produced by the Th17 cells play essential roles in various inflammatory diseases.In recent years,more studies illustrate Th17-related cytokines play a critical role in the pathogenesis of psoriasis.Here is to make a review of the research progress of Th17 related cytokines and psoriasis.

Key words:Psoriasis； Interleukin-23; Interleukin-22; Interleukin-17

收稿日期：2014-08-04修回日期：2014-10-25編輯：鄭雪

基金項目：國家自然科學基金(81160189，31160192)；衛生公益性行業科研專項經費項目(201202013)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.006

中圖分類號：R758.63

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)04-0591-02