兒童急性肝功能衰竭的診療進展

李曉卿(綜述)，黃敬孚(審校)

(天津市兒童醫(yī)院ICU，天津 300074)

兒童急性肝功能衰竭的診療進展

李曉卿※(綜述)，黃敬孚(審校)

(天津市兒童醫(yī)院ICU，天津 300074)

摘要：兒童急性肝功能衰竭(PALF)是重癥監(jiān)護病房中最為嚴重的致死性疾病之一，發(fā)病率低，但病死率高。病因大致分為6類，即代謝性、感染性、中毒性、自身免疫性、血管性和惡性病，另外還有相當一部分患兒病因不明。該病的臨床表現(xiàn)因年齡和病因的不同而不同，肝性腦病在兒童表現(xiàn)不典型。治療采用去除病因、對癥支持、防治并發(fā)癥等綜合方法。人工肝支持治療作用越來越突出，肝移植是挽救患兒生命的重要手段。該文就PALF的診療進展予以綜述。

關鍵詞：急性肝功能衰竭；兒童；肝性腦病；人工肝；肝移植

兒童急性肝功能衰竭(pediatric acute liver failure,PALF)是重癥監(jiān)護病房中最為嚴重的致死性疾病之一，發(fā)病率低，但病死率高；在肝移植患兒中PALF占10%～15%[1]。文獻報道，PALF如不進行肝移植，可在數(shù)天或數(shù)周內出現(xiàn)多臟器功能衰竭，病死率最高可達70%[2]。由于PALF年齡不同、病因不同，臨床表現(xiàn)也不盡相同，診斷治療相對困難。因此，掌握PALF的病因、臨床表現(xiàn)及治療手段是提高PALF存活率、改善預后的關鍵。現(xiàn)就近期國內外PALF的疹療進展予以綜述。

1定義

關于肝功能衰竭的定義多年來國內外學者一直在不斷地進行探討，目前尚無統(tǒng)一標準，在兒科界更是如此。目前被國際上最廣泛接受并一直沿用的定義為無肝硬化的患者在發(fā)病26周內出現(xiàn)凝血功能障礙，其中國際標準化比值(international normalized ratio,INR)≥1.5，以及不同程度精神障礙(肝性腦病)，也包括可能發(fā)生肝硬化但在26周內被診斷的急性起病的肝豆狀核變性、自身免疫性肝炎或垂直傳播的病毒性肝炎[3]。中華醫(yī)學會感染病學分會肝功能衰竭與人工肝學組和中華醫(yī)學會肝病學分會重型肝病與人工肝學組在2006年依據(jù)臨床特征和病情發(fā)展速度對《肝衰竭診療指南》進行修訂，提出PALF是多種因素引起的嚴重肝臟損害，導致合成、解毒、排泄和生物轉化等功能發(fā)生嚴重障礙或失代償，出現(xiàn)以凝血機制障礙和黃疸、肝性腦病、腹水等為主要表現(xiàn)的一組臨床綜合征[4]。但無論國外還是國內關于PALF的定義均不完全適用于兒童。對于嬰幼兒肝性腦病的診斷很困難，患兒的臨床表現(xiàn)不典型，部分患兒甚至不出現(xiàn)肝性腦病的臨床癥狀就直接進入了終末期[5]。目前，比較公認的將既往無已知慢性肝病的患兒出現(xiàn)了急性肝細胞壞死，并引起嚴重肝損害，導致多系統(tǒng)功能紊亂，伴或不伴肝性腦病，且具備相關生化證據(jù)的臨床綜合征定義為PALF[6]。嚴重肝功能衰竭的生化和(或)臨床證據(jù)包括：注射維生素K1無法糾正的凝血功能紊亂；有肝性腦病，注射維生素K1后，INR≥1.5或凝血酶原時間≥15 s；或無肝性腦病，注射維生素K1后，INR≥2.0或凝血酶原時間≥20 s[7-8]。目前國內普遍采用2009年全國第9次兒科肝病學術會議提出的定義，即無已知慢性肝病的患兒出現(xiàn)嚴重急性肝功能受損的多系統(tǒng)紊亂，伴或不伴與肝細胞壞死有關的腦病；其中，急性起病的肝豆狀核變性、自身免疫性肝炎或感染時間未知的乙型肝炎均包括在無已知的慢性肝病范疇內[6]。這一定義突出強調在無肝性腦病表現(xiàn)時難以糾正的凝血功能紊亂是PALF重要、持續(xù)、可靠的證據(jù)。一些潛在的代謝性疾病(如瑞氏綜合征、肝豆狀核變性或其他代謝性疾病)可能以PALF為首發(fā)表現(xiàn)，這些疾病可能造成不同程度的慢性肝損害[9]。

2病因

PALF的病因與年齡存在明顯相關性，不同年齡組患兒病因明顯不同。導致PALF的病因大致分為6類，即代謝性、感染性、中毒性、自身免疫性、血管性和惡性病，另外還有相當一部分病因不明。國外的一項研究顯示，年齡不足3個月的PALF患兒中38%病因不明，新生兒血色病占13.6%，單純皰疹病毒感染占12.8%[10]。英國學者對215例PALF患兒的病因分析顯示，藥物性PALF占24%、病毒感染占11%、新生兒血色病占8%、代謝性疾病占7%、自身免疫性肝炎占6%、血液系統(tǒng)惡性病和肝豆狀核變性各占4%，另外31%病因不明[11]。尤克友等[12]在對120例肝功能損害患兒的病因分析中發(fā)現(xiàn)，高達43.3%的患兒病因不明。

2.1病毒感染病毒感染是PALF最常見的原因。目前與新生兒和小嬰兒PALF有關的病毒包括各型肝炎病毒(乙型肝炎為主)、巨細胞病毒、單純皰疹病毒、埃可病毒、腺病毒、微小病毒B19、副黏液病毒等。朱世殊等[13]報道的105例PALF病例中，34．4%的嬰兒PALF由巨細胞病毒感染引起，居已知病因的第1位。巨細胞病毒感染常發(fā)生在胎兒期，除肝臟受累外，患兒常合并膽管閉鎖并出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累的臨床表現(xiàn)。單純皰疹病毒引起的新生兒PALF可在生后5 d出現(xiàn)癥狀，病死率極高，且PALF可能是全身病毒播散的癥狀之一或唯一的主要癥狀，當危重患兒出現(xiàn)凝血障礙及轉氨酶升高時，即使無皮膚皰疹也應高度警惕[14]。肝炎病毒仍然是發(fā)展中國家青少年和兒童PALF最主要的感染因素；甲型肝炎病毒經(jīng)糞-口傳播，毒力較弱，單獨感染甲型肝炎病毒發(fā)生PALF的概率很小，但慢性肝病患兒如果合并甲型肝炎病毒感染則發(fā)生PALF的風險明顯增高[15]。乙型肝炎病毒在PALF中所占比例僅為25%[16]。近年來EB病毒引起的PALF在臨床中并不少見，常是嗜血細胞性淋巴組織細胞增生癥的臨床表現(xiàn)之一，但卻是導致患兒死亡的重要原因[14]，臨床應引起足夠的重視。

2.2先天性遺傳代謝性疾病先天性遺傳代謝性疾病是嬰兒發(fā)生PALF的又一重要原因。先天性半乳糖血癥是一種常染色體隱性遺傳病，由于缺乏1-磷酸半乳糖尿苷酸轉移酶導致乳糖和半乳糖代謝障礙，如不盡早徹底消除飲食中乳糖、半乳糖，可致新生兒期或嬰兒期發(fā)生PALF[17]。遺傳性果糖不耐受癥是果糖1-磷酸縮醛酶缺乏的常染色體隱性遺傳病，患兒可能因為一次的果糖攝入而發(fā)病甚至發(fā)生PALF[14]。新生兒血色病是一種比較罕見的常染色體隱性遺傳病，鐵在組織器官過度沉積，導致組織細胞變性，受累器官包括肝臟、胰臟、心臟，繼而出現(xiàn)肝硬化、糖尿病及心臟疾病等，PALF常作為新生兒血色病的首發(fā)癥狀[18]。其他先天性遺傳代謝性疾病還包括遺傳性酪氨酸血癥、線粒體呼吸鏈酶缺陷、脂肪酸氧化缺陷或先天性膽汁酸合成障礙等。在小嬰兒特別是新生兒一旦出現(xiàn)PALF的表現(xiàn)，首先要排除先天性遺傳代謝性疾病的可能；在年長兒中肝豆狀核變性是最常見的PALF的原因，而PALF常為肝豆狀核變性的首發(fā)癥狀[14]。

2.3中毒中毒是兒童發(fā)生PALF的又一重要原因，大致可分為藥物性和毒物性兩大類。藥物性中毒中最常見的是對乙酰氨基酚中毒，由于該藥是目前在兒科應用最廣泛的解熱鎮(zhèn)痛藥，故當患兒出現(xiàn)不明原因的PALF時應常規(guī)監(jiān)測該藥及其代謝產(chǎn)物的血清濃度，并在藥物攝入48 h內采用N-乙酰半胱氨酸治療[19]。而胺碘酮、苯妥英鈉、卡馬西平、異煙肼、苯巴比妥，紅霉素等引起的PALF也均有報道。另外，在我國中藥引起的PALF也并不少見，毒蕈中毒、魚膽中毒、農(nóng)藥中毒、蛇咬中毒是目前毒物性中毒的主要原因。

2.4其他在兒童，自身免疫性、血管性和惡性病是PALF的少見原因。免疫功能失調患兒發(fā)生自身免疫性肝炎也可誘發(fā)PALF，但較為少見。非器官特異性自身抗體陽性和免疫球蛋白水平升高是診斷的間接指標[9]。休克、中暑等引起的嚴重低血壓和低血容量可引起休克肝的發(fā)生。與PALF可能相關的血管性疾病包括Budd-Chiari綜合征、靜脈閉塞性血管疾病等。惡性病可因瘤細胞浸潤而發(fā)生PALF，在兒童最多見的是白血病和淋巴瘤[14]。

3臨床表現(xiàn)

與成人相比，PALF的臨床表現(xiàn)因年齡和病因的不同而不同。新生兒及小嬰兒PALF臨床表現(xiàn)無特異性，僅表現(xiàn)為精神反應弱、喂養(yǎng)困難，多數(shù)患兒就診時已經(jīng)出現(xiàn)明顯黃疸；年長兒可有胃腸道不適、惡心和食欲差等前驅癥狀，繼而出現(xiàn)黃疸[9]。受患兒表述能力和年齡的限制，肝性腦病在兒童表現(xiàn)不典型，多數(shù)患兒僅出現(xiàn)精神狀態(tài)的改變，很少出現(xiàn)典型的撲翼樣震顫、肝病性口臭，容易與其他疾病相混淆，且兒童肝性腦病進展迅速，很快進入昏迷期，更為臨床診斷增加了難度[17]。在兒童特別是嬰幼兒PALF時低血糖的發(fā)生率很高，這是因為PALF時肝糖原貯存受損、糖異生降低、高胰島素血癥和葡萄糖利用增加等多種因素聯(lián)合作用的結果[20]。朱世殊等[13]報道兒童PALF時低血糖的發(fā)生率為77.2%。PALF早期常出現(xiàn)肝大、黃疸、腹水等非特異性體征。國外的一項研究對148例PALF患兒(≤90 d)的臨床特征進行總結，結果顯示，嗜睡49%、惡心嘔吐20%、發(fā)熱20%，常見的體征為肝大(71%)、脾大(41%)、腹水(39%)和肢端水腫(38%)[10]。

4治療

4.1常規(guī)治療與監(jiān)測PALF是一組臨床綜合征，強調綜合治療，包括積極控制原發(fā)病、加強監(jiān)護、調整飲食，維持水、電解質平衡，保肝、降酶、利膽、促進肝細胞再生，防治并發(fā)癥等。對于危重癥患兒應常規(guī)監(jiān)測肝功能變化，特別是丙氨酸轉氨酶、天冬氨酸轉氨酶、膽紅素、血氨、血糖及凝血功能等指標[21]。INR被作為判斷預后的敏感指標應密切監(jiān)測。研究顯示，INR≤4，存活率達73%；INR﹥4，存活率僅為17%[11]。另外，在肝性腦病患兒中腦電圖的變化常常出現(xiàn)在腦病癥狀和生化異常之前，因此應對PALF患兒常規(guī)監(jiān)測腦電圖；對PALF患兒要嚴格限制飲食中蛋白質的攝入，減少外源性血氨的攝入，同時可以口服乳果糖減少氨的吸收，促進腸蠕動，減少腸源性毒素的吸收[22-23]；人血白蛋白和血漿仍是目前公認的阻止肝壞死和促進肝細胞修復的治療方法；另外，天冬氨酸鉀鎂、甘草酸銨/甘氨酸/L-半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸等具有不同程度的抑制肝臟炎性反應、促進肝細胞代謝及改善肝臟功能的作用[21]。胰高血糖素-胰島素療法也有防止肝細胞壞死，促進肝細胞再生的作用，但這一療法目前還沒有得到一致認可。

4.2人工肝隨著連續(xù)血液凈化技術在兒科的應用，人工肝支持治療在PALF的治療中作用越來越突出。人工肝支持治療可以使因PALF所產(chǎn)生的各種有害物質得以清除，降低顱內壓、改善腎功能，有助于腦水腫、肝腎綜合征及多器官功能衰竭的防治，并替代肝臟的部分代謝功能，為病變肝臟再生恢復或肝移植爭取時間[24]。PALF是一種有潛在可逆性的疾病，人工肝支持治療可幫助患兒度過危險期進入恢復期，對部分患兒療效可靠[25]。北京兒童醫(yī)院應用血漿置換聯(lián)合血液灌流、持續(xù)血液濾過、血液透析治療10例患兒；臨床治愈3例，好轉2例，為病因治療和肝臟病變恢復創(chuàng)造了時機，提高了存活率[26]。戎群芳等[27]應用連續(xù)性靜-靜脈血液凈化輔助治療5例PALF患兒，可有效改善肝功能及肝性腦病分級，清除膽紅素，降低血氨水平。目前已應用于PALF的血液凈化技術包括連續(xù)性血液濾過透析聯(lián)合治療與分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)、連續(xù)白蛋白凈化系統(tǒng)、血漿成分分離和吸附系統(tǒng)[28]。生物型人工肝是目前國內外研究的熱點，可較全面代替肝臟的功能(包括代謝和分泌等功能)，目前該項研究還處于動物模型階段。

4.3肝移植肝移植是兒科患者實體器官移植后存活率最高的一種，也是挽救PALF患兒生命的重要手段。國外可以對體質量<5 kg的嬰兒進行肝移植[29]；我國也于1996年完成首例肝豆狀核變性患兒的全肝移植，目前國內急診活體肝移植患兒最小年齡為5個月[21]。

5小結

PALF是一種嚴重且突發(fā)的肝細胞功能不全，常導致肝臟合成、解毒等功能衰竭，進而引起多臟器功能衰竭及死亡。兒童患者多數(shù)病因復雜，臨床表現(xiàn)多樣，診斷困難。因此了解和掌握不同年齡患兒的病因及臨床表現(xiàn)，及時準確地判斷病情至關重要。人工肝支持治療及肝移植在兒科的應用為挽救患兒生命提供了重要的手段。

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Progress on Diagnosis and Treatment of Pediatric Acute Liver Failure

LIXiao-qing，HUANGJing-fu.

(IntensiveCareUnit,TianjinChildrenHospital，Tianjin300074，China)

Abstract：Pediatric acute liver failure(PALF)is a severe and fatal disease in intensive cave unit.PALF is rare in children but carries high mortality.There are six factors in the etiology of disease,including metabolic，infectivity，toxicity，autoimmunity，vasculogenic and malignant disease，while there are certain cases with unknown causes.Because the different causes and ages,the clinical manifestations are different too,and hepatic encephalopathy is not typically manifested in children.The managements include etilogical treatment，symptomatic treatment，and complication treatment.The effect of extracorporeal liver support is more and more outstanding,And liver transplantation is an important means to retrieve children′s life.Here is to make a review of the progress in the diagnosis and treatment of PALF.

Key words：Acute liver failure; Children; Hepatic encephalopathy; Extracorporeal liver； Liver transplantation

收稿日期：2014-01-15修回日期：2014-08-08編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.038

中圖分類號：R725.7

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)04-0674-03