沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1：一種新的潛在藥物作用靶點(diǎn)

張鳳娟(綜述)，張紅勝(審校)

(北京工業(yè)大學(xué)生命科學(xué)與生物工程學(xué)院病毒與藥理研究室，北京 100124)

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分子生物學(xué)

沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1：一種新的潛在藥物作用靶點(diǎn)

張鳳娟△(綜述)，張紅勝※(審校)

(北京工業(yè)大學(xué)生命科學(xué)與生物工程學(xué)院病毒與藥理研究室，北京 100124)

摘要：沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1(Sirt1)是一種依賴(lài)于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的Ⅲ類(lèi)組蛋白脫乙酰化酶，為哺乳動(dòng)物Sirtuin家族成員之一。Sirt1可通過(guò)將組蛋白及多種非組蛋白去乙酰化，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞生長(zhǎng)周期調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)以及能量代謝等多種信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，進(jìn)而參與細(xì)胞衰老、代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)、自身免疫及腫瘤等一系列生理病理過(guò)程。隨著研究的深入,Sirt1將有望在新藥作用靶點(diǎn)及疾病治療方面發(fā)揮作用。

關(guān)鍵詞：沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1；去乙酰化酶；藥物作用靶點(diǎn)

沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1(silent information regulator 2 homolog 1，Sirt1)是一種高度保守的依賴(lài)于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的Ⅲ類(lèi)組蛋白脫乙酰化酶，為哺乳動(dòng)物中第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的Sirtuin家族成員，是與釀酒酵母沉默信息調(diào)節(jié)因子2(silent information regulator 2，Sir2)同源性最高的同源物[1]。2000年，人們鑒定與哺乳動(dòng)物方面同源的一個(gè)蛋白質(zhì)家族,統(tǒng)一稱(chēng)為Sirtuin,簡(jiǎn)寫(xiě)為Sirt，這個(gè)家族成員進(jìn)化高度保守,像小鼠、人等哺乳動(dòng)物的Sirtuin家族都包含了7個(gè)成員,按照其發(fā)現(xiàn)的先后順序分別命名為Sirt1～Sirt7[2]。作為最被廣泛和深入研究的Sirtuin家族成員，Sirt1在相關(guān)疾病中發(fā)揮重要作用。現(xiàn)就Sirt1的結(jié)構(gòu)與功能以及在疾病中的最新研究進(jìn)展予以綜述。

1Sirt1概述

1.1結(jié)構(gòu)Sirtuin是生命體中廣泛存在的一類(lèi)依賴(lài)于煙酰胺腺嘌呤二核苷酸的組蛋白去乙酰化酶，根據(jù)氨基酸的同源性將Sirtuin分為4種類(lèi)型,其中Sirt1～3屬于Ⅰ類(lèi)，該類(lèi)型和Sir2的關(guān)系最為接近，Sirt4屬于Ⅱ類(lèi)，Sirt5屬于Ⅲ類(lèi)，而Sirt6 和Sirt7屬于第Ⅳ類(lèi)[3]。這些蛋白分布在不同亞細(xì)胞層，其催化的底物和酶反應(yīng)也各不相同。Sirt1是目前研究最為廣泛的Sirtuin蛋白，也是近年來(lái)一個(gè)熱門(mén)的藥物設(shè)計(jì)靶標(biāo)。

1.2功能Sirt1的功能比較復(fù)雜，能與多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的蛋白相互作用，可以使生物體內(nèi)的組蛋白、賴(lài)氨酸殘基、轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生去乙酰化，并參與神經(jīng)保護(hù)、細(xì)胞衰老凋亡、糖脂類(lèi)代謝、胰島素分泌、炎癥氧化應(yīng)激反應(yīng)、血管生成等過(guò)程，發(fā)揮其對(duì)基因的調(diào)控功能，與2型糖尿病、心血管疾病、代謝綜合征、炎癥和衰老等密切相關(guān)[4]。近期，中科院上海藥物研究所利用熒光高通量篩選方法找到了一類(lèi)具有底物選擇性的二芳基酰腙類(lèi)化合物，該類(lèi)化合物對(duì)Sirt1酶活產(chǎn)生強(qiáng)烈的激動(dòng)效果，而其所具有的底物選擇性也是目前所有已經(jīng)報(bào)道的Sirt1激動(dòng)劑的一種共同特征[5]。哺乳動(dòng)物的Sirt1組蛋白去乙酰化酶活性可將組蛋白H1的第26位、H3的第9位以及H4的第16位賴(lài)氨酸進(jìn)行去乙酰化[6]。組蛋白乙酰化/去乙酰化修飾是基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的關(guān)鍵機(jī)制之一，這種修飾作用分別由組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶和組蛋白去乙酰化酶調(diào)控；組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶利于DNA與組蛋白八聚體的解離，促使染色體的解聚、舒展，激活轉(zhuǎn)錄；組蛋白去乙酰化酶則通過(guò)組蛋白N端去乙酰化作用，引起染色質(zhì)的松散程度降低，從而抑制基因轉(zhuǎn)錄的起始與表達(dá)[7]。而Sirt1不僅能使組蛋白N端進(jìn)行去乙酰化修飾，其作用底物還可以是轉(zhuǎn)錄因子等非組蛋白，調(diào)節(jié)細(xì)胞多種功能活動(dòng)[8]。

2Sirt1在疾病中的作用

2.1Sirt1與衰老和代謝性疾病一直以來(lái)Sirtuin蛋白家族都是科學(xué)界廣泛關(guān)注的焦點(diǎn)，尤其是Sirt1這一成員，有人甚至將其編碼基因稱(chēng)為“長(zhǎng)壽基因”。研究發(fā)現(xiàn)，Sirt1激活下丘腦特定區(qū)域的神經(jīng)活動(dòng)，從而誘導(dǎo)骨骼肌發(fā)生劇烈的物理性變化以及延長(zhǎng)壽命[9]。另有研究發(fā)現(xiàn)，低氧誘導(dǎo)因子1和基因Sirt1均可使衰老逆轉(zhuǎn)，證實(shí)其中一種基因Sirt1可通過(guò)自然存在的化合物白藜蘆醇(少量存在于葡萄、紅酒和某些堅(jiān)果中)所激活[10]。最近澳大利亞的一項(xiàng)研究證實(shí)，測(cè)試的117種藥物都是通過(guò)一種共同的機(jī)制作用于一個(gè)單酶，這一稱(chēng)作Sirt1的抗衰老酶，其有潛力防止與年齡相關(guān)的疾病，并延長(zhǎng)壽命[11]。此項(xiàng)研究預(yù)示著開(kāi)發(fā)一類(lèi)全新的抗衰老藥物是可行的，這類(lèi)藥物最終有可能預(yù)防癌癥、阿爾茨海默病和2型糖尿病等。Couzin-Frankel[12]的研究卻對(duì)Sirt1能延長(zhǎng)酵母的存活期這一作用提出質(zhì)疑，在一些實(shí)驗(yàn)中，Sirt1對(duì)酵母的長(zhǎng)壽作用并不能獲得證實(shí)。然而，在肥胖方面發(fā)現(xiàn)，由于c-Jun 氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)過(guò)度激活而導(dǎo)致Sirt1降解是脂肪肝的病理機(jī)制之一，JNK通過(guò)泛素化、蛋白質(zhì)磷酸化和蛋白酶體介導(dǎo)的降解作用來(lái)調(diào)節(jié)Sirt1的活性[13]。除JNK外，蛋白激酶A(protein kinase A，PKA)亦是磷酸化Sirt1的絲氨酸磷酸激酶[14]。這一磷酸化作用激活了體內(nèi)Sirt1，并促進(jìn)脂肪酸動(dòng)員。來(lái)自麻省理工學(xué)院的一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，在正常小鼠中提高其大腦中Sirt1的水平可以阻止因衰老而導(dǎo)致的晝夜節(jié)律功能衰退[15]。這些研究結(jié)果表明，用藥物提高人體Sirt1的活性具有廣泛的健康利益。糖尿病微血管和大血管并發(fā)癥可發(fā)生細(xì)胞代謝記憶，但其基本機(jī)制尚不清楚。有研究者針對(duì)Sirt1和二甲雙胍的作用進(jìn)行了研究，證實(shí)了二甲雙胍可抑制糖尿病視網(wǎng)膜的高血糖應(yīng)激“記憶”[16]，這表明Sirt1可能是治療細(xì)胞代謝記憶的一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)，使用二甲雙胍可能會(huì)為糖尿病并發(fā)視網(wǎng)膜病變患者帶來(lái)新的希望。對(duì)于大腦而言，Sirt1可以調(diào)節(jié)其情緒和行為[17]。

2.2Sirt1與心血管疾病中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院劉德培院士在第八屆海峽兩岸心血管科學(xué)研討會(huì)中提出， Sirt1對(duì)血管疾病具有保護(hù)作用，Sirt1及其激活物可能成為治療年齡相關(guān)血管疾病的新靶點(diǎn)[18]。崔英華和王林[19]在研究指出，在心肌梗死患者中被確定的基因變異可能導(dǎo)致Sirt1基因啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄活性及功能的改變，從而成為心肌梗死發(fā)病的一個(gè)危險(xiǎn)因素。萬(wàn)言珍[20]通過(guò)研究首次發(fā)現(xiàn)，在體內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞特異性Sirt1過(guò)表達(dá)能抑制血管老化并改善衰老引發(fā)的內(nèi)皮功能失常和動(dòng)脈僵硬度增加；并且首次證明，Sirt1可以通過(guò)表觀遺傳的方式下調(diào)纖溶酶原激活物抑制劑1的表達(dá),這在一定程度上解釋了Sirt1的抗衰老作用。Sirt1通過(guò)去乙酰化組蛋白和非組蛋白調(diào)控多種細(xì)胞功能，如能量代謝、細(xì)胞內(nèi)鈣離子調(diào)控、血管生成、自體吞噬、氧化應(yīng)激、細(xì)胞死亡、存活等[21]。Xu等[22]發(fā)現(xiàn)，在部分缺失Sirt1活性條件下,Sirt1+/-小鼠通過(guò)正常飲食即發(fā)生肝臟脂肪變性。該結(jié)果為Sirt1在代謝性相關(guān)疾病(如非酒精性脂肪肝等)的防治提供了新靶點(diǎn)。人巨細(xì)胞病毒與動(dòng)脈粥樣硬化、移植性血管硬化和動(dòng)脈再狹窄密切相關(guān)，張善超等[23]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，人巨細(xì)胞病毒感染血管內(nèi)皮細(xì)胞后能促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移和血小管生成能力，其作用機(jī)制可能與Sirt1蛋白表達(dá)有關(guān)。Gorenne等[24]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，血管平滑肌細(xì)胞Sirt1可防止DNA損傷及抑制動(dòng)脈粥樣硬化。Sirt1在心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的病理生理過(guò)程中扮演重要角色，雖然Sirt1在心力衰竭發(fā)生、發(fā)展過(guò)程的作用機(jī)制仍未完全闡明，但已有研究證實(shí)，Sirt1活化劑白藜蘆醇可改善多種心力衰竭模型動(dòng)物的心臟功能和存活率[25]。因此，Sirt1可能成為心力衰竭防治的新靶點(diǎn)，其活化劑的應(yīng)用將為心力衰竭的防治提供新的思路和方案。研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)小鼠可因Sirt1基因缺失而導(dǎo)致心臟發(fā)育異常，甚至死亡，而出生的小鼠其個(gè)體和器官則相對(duì)較小，并且存活率很低[26]。近年來(lái)，關(guān)于能量限制與Sirt1在與年齡相關(guān)的血管性疾病中的作用受到廣泛關(guān)注。能量限制能顯著降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，參與能量限制志愿者的體質(zhì)量、血壓和血脂水平均顯著改善[27]。到目前為止，Sirt1無(wú)疑是介導(dǎo)能量限制效應(yīng)最有潛力的候選分子。因此，通過(guò)調(diào)節(jié)Sirt1的活性從而改善心血管系統(tǒng)的功能是至關(guān)重要的。

2.3Sirt1與腫瘤腫瘤的發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)多因素混合、多基因參與、多步驟形成的復(fù)雜病理過(guò)程,除特異性的基因序列外，還會(huì)受到組蛋白的乙酰化/去乙酰化共價(jià)修飾調(diào)節(jié)。Ⅲ型組蛋白脫乙酰酶Sirt1可通過(guò)轉(zhuǎn)錄、翻譯及翻譯后修飾等多種途徑參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移過(guò)程，其表達(dá)或功能的異常是腫瘤發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵機(jī)制之一，對(duì)Sirt1的靶向治療可能成為治療腫瘤的新方法[28]。Lee等[29]通過(guò)觀察乳腺癌患者的Sirt1與deleted in breast cancer 1(DBC1)水平及患者手術(shù)后的預(yù)后發(fā)現(xiàn)，Sirt1與DBC1水平及預(yù)后密切相關(guān)。Elangovan等[30]研究表明，在乳腺癌形成過(guò)程中Sirt1基因起重要作用。與此同時(shí)，陶穎等[31]研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)靶向Sirt1基因RNA干擾能明顯抑制乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)并促進(jìn)其凋亡。在胃癌中，利用類(lèi)似方案也證明Sirt1基因與腫瘤的分期、患者預(yù)后有著密切關(guān)系[32]。Chen等[33]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，Sirt1基因在肝癌中也扮演同一角色，而且Sirt1還增進(jìn)了其對(duì)化療的耐藥性。熊偉民等[34]從Sirt1基因的正負(fù)調(diào)控兩方面證實(shí)了其調(diào)控肝癌細(xì)胞增殖和侵襲的作用。另外，Wang等[35]還發(fā)現(xiàn)，在肝癌的發(fā)生中，Sirt1基因主要經(jīng)磷脂酰肌醇3激酶/人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶和張力蛋白同源物基因/絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶通路發(fā)揮作用；與此同時(shí)，在膠質(zhì)細(xì)胞瘤、胰腺腫瘤、前列腺腺癌中均有發(fā)現(xiàn)。Nakane等[36]在使用小干擾RNA剔除前列腺癌細(xì)胞中Sirt1基因后發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、侵襲能力受到顯著的影響。美國(guó)和加拿大研究人員不久前得出一項(xiàng)最新成果，Sirt1基因可以抑制前列腺內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)增生，從而抑制前列腺癌的發(fā)生；他們發(fā)現(xiàn)，把Sirt1基因剔除后，在前列腺內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)增生出現(xiàn)的同時(shí)，細(xì)胞的自噬活性也顯著降低[37]。這表明Sirt1還是一個(gè)腫瘤抑制因子。Sirt1基因與腫瘤的產(chǎn)生有著密切關(guān)系，采用不同方法影響Sirt1基因的水平與功能，明顯地影響了腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性。

2.4Sirt1與自身免疫性疾病Sirt1可以負(fù)向調(diào)節(jié)多條炎性通路，當(dāng)Sirt1活性受損時(shí)，炎癥和自身免疫性疾病的發(fā)生隨之增加。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),阻斷蛋白Sirt1表達(dá)，可促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞增殖，從而延緩患有多發(fā)性硬化癥的小鼠發(fā)生癱瘓[38]。在膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎小鼠中，白藜蘆醇選擇性地控制膠原特異性B細(xì)胞反應(yīng)，減少Th17 細(xì)胞產(chǎn)生，抑制炎性因子的表達(dá)[39]。髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白注射后的小鼠通過(guò)Sirt1激動(dòng)劑白藜蘆醇治療后其臨床癥狀有所緩解，并且中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)現(xiàn)象減少[40]。核因子κB信號(hào)通路受到Sirt1的抑制從而下調(diào)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎滑膜組織中的腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素8等炎性因子[41]。Lee等[42]報(bào)道，對(duì)于非肥胖型的1型糖尿病，白藜蘆醇抑制趨化因子受體6介導(dǎo)的炎性細(xì)胞遷移，其具有一定的治療價(jià)值。所有這些研究提示，激活Sirt1可能是治療自身免疫性疾病的一種有效策略。1型糖尿病與2型糖尿病都屬于自身免疫性疾病，但其發(fā)病機(jī)制完全不同。目前世界上對(duì)1型糖尿病還沒(méi)有治愈方法，因此患者將終身依賴(lài)胰島素治療。在1型糖尿病中，胰腺中產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞被免疫系統(tǒng)破壞，但人們對(duì)其病因尚不清楚。在最近的一項(xiàng)研究中，通過(guò)基因測(cè)序技術(shù)發(fā)現(xiàn)，受到Sirt1基因突變影響的5位家庭成員均患有自身免疫性疾病，其中4例患有1型糖尿病，該突變導(dǎo)致Sirt1蛋白中一個(gè)氨基酸替代發(fā)生[43]。Sirt1上的一個(gè)突變，往往就能引發(fā)1型糖尿病。此研究不僅揭示了Sirt1基因在人類(lèi)自身免疫中的作用，也為治療一系列自身免疫疾病提供了新途徑。

2.5Sirt1與骨質(zhì)疏松骨質(zhì)疏松癥是以單位體積內(nèi)骨組織量減少、骨組織的顯微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨骼的強(qiáng)度減低和骨折危險(xiǎn)性增加為特征的一種全身代謝性疾病。在多數(shù)骨質(zhì)疏松中，骨組織量的減少主要由于骨質(zhì)吸收增多所致。骨質(zhì)疏松以骨骼疼痛、易于骨折為特征，是一種多因素所致系統(tǒng)性骨病。近年來(lái)，骨質(zhì)疏松癥發(fā)病人數(shù)不斷上升，據(jù)估計(jì)，2020年美國(guó)骨量減少或骨質(zhì)疏松癥患者將達(dá)6100萬(wàn)，而2006年，我國(guó)50歲以上的骨質(zhì)疏松癥患者就達(dá)6944萬(wàn)[44]。Sirt1基因與骨量、骨代謝密切相關(guān)，組蛋白的去乙酰化修飾可使成骨細(xì)胞中骨鈣素和堿性磷酸酶的表達(dá)減少，抑制骨的形成，削弱成骨細(xì)胞的增殖、分化。Cohen-Kfir等[45]發(fā)現(xiàn)，Sirt1缺陷的小鼠與野生型(Sirt1+/+)小鼠相比，Sirt1單倍體(Sirt1+/-)小鼠的骨量、股骨體積分?jǐn)?shù)、骨小梁數(shù)目、第4腰椎骨礦物質(zhì)含量明顯減少，雌性小鼠表現(xiàn)尤為突出，但小鼠骨小梁厚度并沒(méi)有明顯變化。另有研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇可以激活Sirt1，調(diào)節(jié)核因子κB受體活化子配體誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞之間的平衡，在治療骨質(zhì)疏松方面有顯著的作用[46]。

3小結(jié)

研究Sirt1與疾病的相關(guān)性，進(jìn)一步明確Sirt1在發(fā)病、防治過(guò)程中的分子作用機(jī)制，可為臨床上藥物研發(fā)提供新的靶點(diǎn)，也將為今后進(jìn)一步探究疾病治療方法提供新的思路。作為一個(gè)長(zhǎng)壽基因，Sirt1 對(duì)生理和病理過(guò)程的調(diào)節(jié)不能僅歸因于少數(shù)幾個(gè)下游分子，更多的下游分子和調(diào)節(jié)通路將被發(fā)現(xiàn)。由于基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用之間還存在一定距離，更多的與Sirt1相關(guān)的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究將有助于使其作為預(yù)防和治療疾病的潛在靶點(diǎn)變成現(xiàn)實(shí)。

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Sirt1:A New Promising Drug TargetZHANGFeng-Juan,ZHANGHong-Sheng.(DepartmentofVirology&Pharmacology,CollegeofLifeScience&Bioengineering,BeijingUniversityofTechnology,Beijing100124,China)

Abstract:The silent information regulator 2 homolog 1(Sirt1),a member of the mammalian surtuin family,is a NAD﹢-dependent histone deacetylase of class Ⅲ.Sirt1 regulates various signaling pathways of gene transcription,cell cycle regulation,inflammatory response and energy metabolism,which in turn is involved in a series of physiological and pathological processes such as cellular senescence,metabolic homeostasis adjustment,autoimmune,and tumor.Along with thein-depth research,Sirt1 may be used as a novel drug target or applied in treatment of related diseases.

Key words：Silent information regulator 2 homolog 1; Deacetylase; Drug target

收稿日期：2014-07-15修回日期：2014-11-02編輯：鄭雪

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金(30800580)；北京市自然科學(xué)基金(5112004)；北京市青年拔尖人才培育計(jì)劃(CIT&TCD201304054)；北京市科技新星計(jì)劃(2007B014)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.001

中圖分類(lèi)號(hào)：R966

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)11-1921-04