玻璃酸鈉治療膝關節骨性關節炎的研究進展

楊成波(綜述)，王英峰※, 雒曉芳(審校)

(1.蘭州軍區蘭州總醫院疼痛科，蘭州 730050; 2.西北民族大學實驗中心，蘭州 730030)

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玻璃酸鈉治療膝關節骨性關節炎的研究進展

楊成波1(綜述)，王英峰1※, 雒曉芳2(審校)

(1.蘭州軍區蘭州總醫院疼痛科，蘭州 730050; 2.西北民族大學實驗中心，蘭州 730030)

摘要：膝關節骨性關節炎(KOA)是年齡相關的退行性骨關節疾病，主要癥狀為關節疼痛及屈伸不利。有關KOA的傳統治療手段效果欠佳，玻璃酸鈉是一種高分子多糖體生物材料，近年來較多應用于KOA的治療。有關玻璃酸鈉治療KOA進行了大量研究，但缺乏相關總結綜述。該文就近年來國內外玻璃酸鈉治療KOA的機制、方法、有效性及安全性研究予以綜述，為膝關節腔注射玻璃酸鈉治療KOA提供科學依據。

關鍵詞：膝關節骨性關節炎；玻璃酸鈉；治療

骨性關節炎是一類普遍發生于中老年的退行性疾病，以關節疼痛及功能障礙為臨床表現，以漸進性關節內軟骨及軟骨下骨損傷、滑膜炎、骨贅形成及關節腔縮小為病理特征[1]，以膝關節疼痛及功能障礙為主要臨床表現。據調查[2]，我國50%的60歲以上的中老年人患有膝關節骨性關節炎(knee osteoarthritis，KOA)，78%的70歲以上老年人患有KOA。膝關節是骨性關節炎中最常受累的關節之一，正常情況下具有強大的杠桿作用力，屬最強屈戍關節[3]，隨著年齡增長，膝關節關節面軟骨發生原發性或繼發性退變及結構紊亂,伴隨軟骨下骨質增生、軟骨剝脫，從而使關節逐漸破壞、畸形，最終發生膝關節功能障礙。治療方面，除關節退變嚴重及大于65歲患者須行人工關節置換術外，其余仍需保守治療，國內外研究較多的是玻璃酸鈉關節注射治療。現對玻璃酸鈉在KOA治療中的研究進展進行綜述。

1KOA的診斷標準

KOA的臨床診斷標準主要有3C標準、渥太華標準、美國風濕病學院標準、歐洲抗風濕病聯盟標準、臨床體制改進協會標準、美國骨外科學會標準等，其中以1995年美國風濕病學院提出的標準廣泛應用于臨床，目前我國主要采用的是中華醫學會骨科學分會提出的《骨關節炎診治指南》[4]中KOA的診斷標準。影像學診斷方面，季衛平等[5]根據X線所示脛骨髁間隆突的高度和角度變化、關節邊緣性增生等將膝關節退變分為輕度、中度、重度三度。

2KOA的治療手段

治療方面，除關節鏡下手術外，保守治療有以下幾種：電療法、脈沖電磁場、針灸、運動療法(股四頭肌增強鍛煉，有氧鍛煉)、水療、臭氧以及糖皮質激素關節腔內注射、非特異性抗炎，減輕體質量等以及加強膝關節的力量訓練等[6]。以上治療只能使患者疼痛暫時得到緩解，但是并不能達到長期有效治愈，而且由于有的藥物具有較嚴重的不良反應，從而使有的患者不能耐受。近年來有較多的國內外專家主張膝關節注射玻璃酸鈉治療KOA。

3關節腔注射玻璃酸鈉治療KOA

3.1玻璃酸鈉治療KOA的機制研究證實[7]，當發生KOA時，由于膝關節的滑膜細胞具有的分泌功能發生一定障礙，導致骨質老化，從而使關節腔本身滑液的理化特性發生一定改變，加重膝關節的滑膜細胞凋亡或變形，而且也使關節腔內滑液的破壞加重，如此的惡性循環，最終結果使關節軟骨面發生進行性的損壞。臨床上常用的玻璃酸鈉是由N-乙酰葡萄糖醛酸反復交替而形成的一種高分子多糖體生物材料。 玻璃酸鈉為關節滑液的主要成分，是軟骨基質的成分之一[8]，有利于維持關節的功能。將其注入關節腔內，可以在痛覺感受器表面形成覆蓋，并可刺激生成內源性的玻璃酸鈉[9]，在關節腔內起潤滑作用，可覆蓋和保護關節軟骨，改善關節攣縮，抑制軟骨變性變化表面，改善病理性關節液。祁會杰等[10]研究認為，在膝關節腔內注射一定量的玻璃酸鈉，可以減輕由于代謝產物而引發的一些不良反應，從而使關節腔內的壓力降低，在不同程度上抑制了關節腔內炎癥的發生，也為修復滑膜軟骨起到一定的作用，使關節疼痛緩解，關節功能改善，關節的活動度增加，阻止病程的發展。Goldberg和Buckwalter[11]研究認為，在關節腔內注射玻璃酸鈉可加快軟骨細胞及基質新陳代謝、抑制軟骨降解酶及其炎癥反應而治療KOA。

玻璃酸鈉具有覆蓋和保護關節組織，促進內源性高分子玻璃酸鈉的形成，改善病態關節液的理化性狀，抑制蛋白多糖從軟骨基質中游離，抑制關節軟骨變性。動物實驗顯示[12]，玻璃酸鈉可有效地減少膝關節滑膜厚度，抑制多種炎性因子，如白細胞介素6、腫瘤壞死因子α及環氧合酶2的表達，降低滑液中地諾前列酮水平。關節內注射玻璃酸鈉可有效地降低膝關節炎患者關節腔滑液中地諾前列酮水平，并降低疼痛視覺模擬評分。

另外，關節內注射玻璃酸鈉可有效地降低膝關節炎患者關節液中的疼痛物質腺苷三磷酸水平，并顯著抑制軟骨下骨成骨細胞基質金屬蛋白酶13和白細胞介素6的表達水平。研究認為[12]，類固醇激素的止痛效果較迅速，但用藥4周后玻璃酸鈉抑制疼痛的效果優于類固醇激素。與類固醇激素相比，玻璃酸鈉可使有病理改變的關節液正常化，有效地增加滑液中內源性玻璃酸鈉水平。總之，玻璃酸鈉具有抑制炎癥和緩解疼痛的雙重作用，其可通過有效降低炎性介質地諾前列酮和腺苷三磷酸的水平，覆蓋和鈍化疼痛受體，長期有效地緩解膝關節炎患者的疼痛癥狀。玻璃酸鈉作用1周內起效，止痛作用可持續長達數月，解除患者的痛苦。

玻璃酸鈉注入關節腔后，對關節面起一定的滋養和潤滑作用。通過膝關節穿刺，抽取關節積液，并行關節腔內沖洗，能使關節內的軟骨碎屑和炎性介質等有害物質隨著沖洗液的抽出而減少，從而使關節腔的內部環境得到改善，炎癥反應減輕。關節腔內注入玻璃酸鈉后，使軟骨基質避免進一步被破壞，避免關節面軟骨摩擦引起疼痛和屈伸不利，并可增大關節的活動度[13]。秦磊[14]研究認為，對于KOA，關節鏡下有限清理配合玻璃酸鈉關節腔內注射，可以取得更好的治療效果。

3.2玻璃酸鈉治療KOA的方法目前，采用玻璃酸鈉膝關節腔內注射的方法多種多樣。在臨床上最常用的方法有兩種，簡稱為“膝眼”入路和“髕下”入路法。兩者采用體位不同，前者為屈膝坐位，一腿屈膝90°，選擇部位為髕韌帶兩側凹陷處(簡稱“膝眼”)，確定股骨髁間的下凹方向，持注射器沿45°角穿刺入關節腔后，行進一步治療。后者為仰臥位，選擇部位為髕骨上端的內、外側緣下1.5 cm處，進針方向應選取朝向髕骨關節面的下方，穿刺進針至髕下關節腔內后，應行下一步治療。臨床實踐證明，關節軟骨進行性退變是導致KOA損傷的直接原因[15]，尤其是因為穿刺不當而導致關節的軟骨面多次損傷后，會加重關節退變的進程。另外，注射部位方面，杜軍等[16]主張以髕韌帶側方為穿刺點可提高穿刺成功率，張淑環等[17]認為注射時采用聽觸覺分散法可有效地降低患者的疼痛感受。

3.3玻璃酸鈉治療應注意的問題研究認為[18]，關節腔注射玻璃酸鈉時需注意一些細節問題，如在使用前，從冰箱取出后，先放置一段時間，便于和室溫平衡。注射結束時，應少量注入空氣，其目的是利于促進藥液在關節腔內分布均勻。但對藥物中一些成分過敏的患者，則禁忌使用。另外，重度骨性關節炎的晚期患者也禁止使用。

3.4玻璃酸鈉治療KOA的有效性及安全性邱少華和龐念雄[19]研究認為，在關節腔內注射玻璃酸鈉后，配合中藥熏洗，可減輕部分代謝產物對關節軟骨的不良刺激，減輕關節腔內壓，從而保護膝關節。殷磊等[20]研究認為，膝關節腔內注射玻璃酸鈉結合運動療法治療KOA安全、有效，可以改善患者疼痛癥狀，且對僵硬、軀體功能生活功能的改善較明顯。另外，有臨床研究指出[21]，膝關節鏡清除關節腔內代謝物聯合玻璃酸鈉注射治療KOA損傷小，能有效緩解關節疼痛，恢復快，有良好的中遠期臨床療效。

國外關于玻璃酸鈉治療KOA的研究比較廣泛，Larry和Block[22]通過系統回顧、隨機對照試驗及大樣本的薈萃分析后研究得出，對于癥狀性KOA患者，關節腔內注射玻璃酸鈉治療是有效且安全的。針對4886例入組膝關節注射患者(玻璃酸鈉組2673例，saline液組2193例)展開29項研究結果顯示，有膝關節疼痛及活動不利癥狀達4～26周的患者對玻璃酸鈉組治療明顯減輕，其標準化均數差為1.07～1.37 (均P<0.001)，而saline液治療組的標準化均數差在膝關節疼痛組患者為0.38～0.43，在膝關節活動不利組為0.32～0.34(均P<0.001)，提示膝關節注射玻璃酸鈉組的治療效果明顯優于saline液注射組。在安全性方面，結果顯示兩組間沒有明顯不同，均無不安全后果以及嚴重不良事件發生。

U?ar等[24]研究認為，膝關節內注射玻璃酸鈉治療KOA，對于較年輕以及年老患者的疼痛及關節活動不利在較短時期內均有很好的療效。但也有研究認為[25]，玻璃酸鈉治療KOA安全性未知，在最近的美國骨性膝關節炎指南中，矯形外科專家組主張暫不推薦玻璃酸鈉治療癥狀性KOA，其主要原因是玻璃酸鈉產品在美國零售業流通不佳引起其有效性解釋有分歧[22]。由于美國食品藥品管理局規定醫療產品的安全性及有效性必須在當地被評估，因此對這種傳統的醫療手段隨美國各州政策調控而不同。玻璃酸鈉治療KOA盡管有諸多理論依據[26-28]，但其安全性最近被質疑[29]。

4小結

KOA是一類退行性骨關節疾病，保守治療方法較多。膝關節腔注射玻璃酸鈉較為有效，通過緩解KOA膝關節疼痛及改善膝關節功能，治愈大部分輕中度KOA患者，提高生活質量。其主要機制為：覆蓋和保護關節組織，促進內源性高分子玻璃酸鈉的形成，改善病態關節液的理化性狀，抑制炎性介質釋放及蛋白多糖從軟骨基質中游離，鈍化疼痛受體，抑制關節軟骨變性。但玻璃酸鈉的安全性在國內報道較肯定，國外文獻有一定爭議，有待國內外學者進一步研究。

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Research Progress on Intra-articular Hyaluronic Acid in the Treatment for Knee OsteoarthritisYANGCheng-bo1,WANGYing-feng1,LUOXiao-fang2.(1.DepartmentofPainManagement,GeneralHospitalofChinesePLALanzhouCommand,Lanzhou730050,China; 2.ExperimentCenter,NorthwestUniversityforNationalities,Lanzhou730030,China)

Abstract：Knee osteoarthritis (KOA) is an age-related degenerative joint disease,the main symptoms are joint pain and inconvenient flexion.Conventional treatment for KOA has poor effect.Sodium hyaluronate is a kind of macromolecular polysaccharide biological materials,and has been used in the treatment for KOA in recent years.There has been a lot of research on sodium hyaluronate in treating KOA,without much of related reviews.Here is to make a review of the mechanism,method,efficacy and safety of sodium hyaluronate in treating KOA in recent years worldwide,in order to provide scientific basis for the injection of sodium hyaluronate into knee joint cavity to treat KOA.

Key words:Knee Osteoarthritis; Sodium hyaluronate; Treatment

收稿日期：2014-07-29修回日期：2014-12-06編輯：樓立理

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.039

中圖分類號：R681.3

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)11-2027-03