高脂血癥與血小板活化關系的研究進展

陳樂聞(綜述)，李　劍，羅心平(審校)

(復旦大學附屬華山醫院心內科，上海 200040)

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高脂血癥與血小板活化關系的研究進展

陳樂聞(綜述)，李劍，羅心平※(審校)

(復旦大學附屬華山醫院心內科，上海 200040)

摘要：高脂血癥是導致動脈粥樣硬化形成的主要因素。高脂血癥通過作用于血小板，影響其活化、聚集等作用，進而影響動脈血栓形成。而采用他汀干預高脂血癥后可改善血小板的活化功能，提示高脂血癥與血小板活化密切相關。低密度脂蛋白膽固醇及高密度脂蛋白膽固醇可通過作用于血小板活化通路而影響血小板的活化聚集。該文就近年來高脂血癥與血小板活化關系的研究進展予以綜述。

關鍵詞:高脂血癥；血小板活化；低密度脂蛋白膽固醇；高密度脂蛋白膽固醇

血小板活化在動脈粥樣硬化及動脈血栓形成過程中起著主導性的作用[1]。不穩定動脈粥樣硬化斑塊破裂導致內皮下組織暴露于血管腔，血小板通過其表面糖蛋白Ⅰb-Ⅴ-Ⅸ受體與馮·維勒布蘭德因子(von willebrand factor,vWF )黏附于內皮下膠原組織，再通過血小板糖蛋白 Ⅵ及整合素α2β1與膠原受體結合，使血小板牢固的黏附于破損部位[2]。血小板可通過介導胞內信號通路的改變，促進胞內活性介質的釋放；另一方面，通過活化花生四烯酸代謝途徑產生血栓烷A2(thromboxane A2,TXA2)，最終導致整合素αⅡbβ3(糖蛋白Ⅱb/Ⅲa)的構形改變以增加其親和力，并通過與纖維蛋白原的結合啟動血小板的聚集作用，促進動脈血栓的形成[3]。現就高脂血癥與血小板活化關系的研究進展予以綜述。

1高脂血癥促進血小板的活化聚集

眾多研究發現，高脂血癥促進血小板的活化與聚集[4-5]。體外研究發現，應用甲基-β-環糊精將血小板胞膜膽固醇酯分離祛除后，可導致血小板活化聚集作用顯著減弱；當重置膽固醇于血小板胞膜后，血小板活化聚集作用得到恢復[6]。采用高脂飲食喂養的小鼠，其血小板活化標志物P-選擇素、CD40、CD40L 的表達顯著增高[5]。CD40L的表達與動脈粥樣硬化斑塊脂質裂紋的形成明顯相關，當采用他汀干預高膽固醇血癥小鼠后，血小板P選擇素、sCD40及白細胞介素6的表達顯著下調，進而抑制不穩定動脈粥樣硬化斑塊的形成[7]。

2血小板活化機制的具體通路

血小板活化過程中有諸多活化途徑的參與，包括腺苷二磷酸(adenosine diphosphate，ADP)、TXA2、5-羥色胺、膠原蛋白、凝血酶等活性介質所介導的活化途徑[8]。Quinton等[6]發現，在血脂異常導致的血小板活化過程中，最重要的就是ADP受體-P2Y12的參與。血小板活性介質ADP可作用于血小板P2Y1和P2Y12受體，ADP與P2Y1受體結合可激活磷脂酶Cβ2/β，進而促進三磷酸肌醇[inositol 1,4,5-trisphosphate，Ins(1,4,5)P3]及二酰甘油的合成；Ins(1,4,5)P3通過作用于致密管道而誘導胞內鈣離子的增加[9]。另外，二酰甘油作用于蛋白激酶C，后者通過作用于一系列信號底物，從而促進胞內α和致密顆粒釋放活化介質(包括vWF、血小板反應蛋白1、纖維蛋白原、促凝血球蛋白原、ADP、ATP、5-羥色胺、鈣離子、血小板衍生生長因子等)以擴大血小板的活化作用[10]。ADP作用于P2Y12受體，可同時激活下游磷脂酰肌醇3-激酶和抑制腺苷酸環化酶；活化的磷脂酰肌醇3-激酶通過一系列胞內信號的改變導致絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(RAC-alpha serine/threonine-protein kinase,Akt)的磷酸化；磷酸化的Akt可作用于一系列蛋白信號底物，可磷酸化下游糖原合成激酶-3β[11]。研究發現，相對于野生型小鼠，基因剔除糖原合成激酶-3β小鼠的血小板活化聚集功能顯著提高，提示糖原合成激酶-3β在血小板活化過程中發揮重要的負性調節作用[12]。除此之外，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白也參與Akt的調節作用，但其主要參與血栓形成過程中的回縮作用從而穩定血栓結構，但其對血小板的活化與聚集作用較不明顯[13-14]。另外，受抑制的腺苷酸環化酶可導致環腺苷酸的合成減少，下調的環腺苷酸導致血管舒張劑刺激磷蛋白的去磷酸化[15]。在血小板的活化過程中，血管舒張劑刺激磷蛋白介導血小板的骨架重組作用，從而影響血小板的伸展等構形改變；相對的，磷酸化血管舒張劑刺激磷蛋白可抑制糖蛋白Ⅱb/Ⅲa與纖維蛋白原的結合，以抑制血小板的聚集作用[16]。

通過以上活化信號的改變，進而導致踝蛋白與終末信號產物整合素αⅡbβ3的結合以啟動血小板的聚集作用。近期研究發現，踝蛋白可結合于β3亞基上的兩個位點，分別為膜遠側區NPxY 序列的弱結合部位及膜近側區的關鍵激活結合部位；踝蛋白1(L325R)小鼠(基因剔除踝蛋白上與膜近側區結合的位點)出現嚴重出血癥狀；而踝蛋白(W359A)小鼠(基因剔除踝蛋白上與NPxY結合的位點)并沒有出現嚴重出血癥狀；血小板活化功能檢測中，踝蛋白1(L325R)小鼠可完全抑制整合素αⅡbβ3的活性；而踝蛋白(W359A)小鼠可抑制50%的αⅡbβ3活性，相對于野生型小鼠，其與β3亞基的親和力明顯降低，從而抑制血小板的聚集及血栓形成作用[17]，提示該部位可作為抗血小板治療的靶位點，因而成為目前研究的熱點。另一方面，胞內鈣離子的增加可激活calcium and DAG-regulated guanine nucleotide exchange factor I(CAlDAG-GEFI)，后者活化下游信號胞質磷脂酶A，并促進花生四烯酸的釋放；在環加氧酶1的作用下，花生四烯酸催化合成TXA2，通過與血小板表面的血栓素A2受體結合啟動血小板的活化作用；此外，研究還發現，血小板糖蛋白Ⅰb/Ⅸ/Ⅴ可誘導TXA2的合成并伴隨sCD40L的上調，提示TXA2可促進sCD40L的釋放[18]，證實TXA2可促進動脈粥樣硬化斑塊的形成。

3高脂血癥對血小板活化通路的影響

3.1自然型低密度脂蛋白(native low-density lipoprotein，nLDL)膽固醇對血小板活化功能的影響nLDL膽固醇可通過不同的途徑作用于血小板。①nLDL通過表面載脂蛋白(apolipoprotein,apo) B100與血小板apoE2受體(apoE-R2′)結合，進而導致p38絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)的磷酸化，后者通過激活胞質磷脂酶A途徑以誘導TXA2的合成[19]。②nLDL與血小板內皮細胞黏附分子1受體結合，通過磷酸化蛋白磷酸酶2A抑制p38MAPK的磷酸化作用，從而發揮抑制血小板的活化作用[20]。在nLDL介導的抑制血小板活化作用中，血小板內皮細胞黏附分子/ Src同源區2蛋白酪氨酸磷酸酶1(Src homology 2 domain-containing protein tyrosine phosphatases-1，SHP-1)及SHP-2途徑發揮更為顯著的作用，其通過抑制p38MAPK的磷酸化以抑制血小板的活化作用[21]。研究發現，血小板與nLDL體外孵育30 min后，凝血酶受體活化肽、ADP、纖維蛋白誘導的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa的表達與聚集作用顯著減弱，而血小板內磷酸化的p38MAPK、TXA2及蛋白磷酸酶2A的合成并沒有顯著改變；但另一方面，血小板內p-SHP-1和p-SHP-2的表達持續120 min后才恢復至活化前狀態[20]。該研究提示，p-SHP-1 和p-SHP-2通過延長p38MAPK的去磷酸化作用以持續抑制血小板的活化作用，從而導致體循環中血小板p38MAPK持續處于未激活狀態，以維持高nLDL的穩態作用。③nLDL與血小板apoE-R2′受體結合，可激活黏著斑激酶，其黏著斑激酶可激活下游一系列信號底物，包括Grb2和p85(與磷脂酰肌醇3-激酶亞基的調整相關)，而導致血小板的活化[22]。④nLDL通過與血小板apoE-R2′受體的結合以激活GTPase Rap1b，后者通過與踝蛋白的作用以激活整合素αⅡbβ3[23]。

3.2氧化型低密度脂蛋白(oxidized LDL，oxLDL)對血小板活化功能的影響oxLDL分布于體循環及氧化應激狀態下的血漿中。oxLDL通過其特異性位點oxPCCD36與血小板CD36(清道夫受體B家族成員)和清道夫受體A結合以介導血小板內p38MAPK的磷酸化，從而啟動血小板的活化作用；且oxLDL介導的p38MAPK的磷酸化作用為nLDL的2倍，故其發揮的活化作用更為顯著[24]。研究發現，oxPCCD36不僅在血小板的活化過程中發揮重要的作用，其在泡沫細胞及動脈粥樣硬化斑塊形成的過程中也起重要作用，因此oxPCCD36為動脈粥樣硬化斑塊相關疾病提供重要的診治靶位點[25]。眾多活化途徑參與oxLDL與血小板CD36受體結合所介導的血小板活化過程中。當oxLDL與CD36受體結合后，Src家族酪氨酸激酶成員Fyn、Lyn聚集于CD36受體的周圍從而被其激活，活化的Fyn與Lyn進而磷酸化下游底物MAPK激酶MKK4，后者進一步誘導c-Jun氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)2的磷酸化作用，最終啟動血小板的活化聚集作用[26]。在高脂血癥患者中，JNK2介導的血小板活化作用起著關鍵性的作用[27]。JNK2阻斷劑SP600125作用于血小板后，可顯著抑制CD36受體介導的血栓形成作用[28]，揭示JNK2在血小板活化過程中所發揮的顯著作用，但其具體的作用機制目前仍未明確。新近研究發現，Scr激酶在oxLDL-CD36受體所介導的血小板活化過程中發揮更為顯著的作用，由于相對于Fyn、Lyn激酶需至少15 min后才誘導磷酸化作用，Src激酶15 s以內即能啟動磷酸化作用，故其介導的Src/Syk/磷脂酶Cg2 及 Src/Rho-Kinase途徑在血小板的活化過程中扮演更為重要的作用，通過以上兩個途徑的協同作用導致肌球蛋白輕鏈的磷酸化，進而誘導血小板的構形改變[29]。oxLDL氧化過程中產生部分溶血磷脂酸(lysophosphatidicacid，LPA)分布于oxLDL和動脈粥樣斑塊的脂質核心內；LPA可作用于血小板LPA受體，低水平LPA激活G12/13-偶聯蛋白，通過Rho激酶信號通路的改變，導致血小板的構形改變；而高水平LPA激活Gq-偶聯蛋白，通過介導胞內鈣離子的增加，促進胞內活性介質的釋放，從而擴大血小板的活化作用[30]。另一方面，oxLDL可與血小板活性介質協同作用于血小板以介導血小板的活化作用。oxLDL可促進血小板衍生微泡的合成，后者可與CD36受體的結合，進而激活整合素αⅡbβ3、sP選擇素的表達與釋放，從而間接誘導血小板的活化聚集作用[31]。oxLDL通過其特異性位點hexadecyl azelaoyl-lysoPAF (HAz-LPAF)與凝血酶結合，協同作用于血小板PAF受體，從而促進胞內鈣離子的增加以誘導血小板的活化[32]。除此之外，oxLDL可激活血小板應答蛋白1，后者可與CD36受體結合，并通過syk激酶途徑啟動血小板的活化作用[33]。

3.3高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)對血小板活化功能的影響流行病學研究發現，HDL-C可減少心血管疾病的風險[34]，但其對血小板活化功能的作用仍存在爭議。體外實驗中，將HDL與oxLDL共同孵育于血小板，可抑制oxLDL介導的血小板P選擇素、CD40L、sCD40L升高以及血小板在纖維蛋白原表面的鋪展和血小板的聚集作用，同時抑制氧自由基的產生及血小板與白細胞的黏附作用[35-36]。臨床研究發現，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病合并低HDL-C的患者(HDL-C≤0.905 mmol/L)，其尿類花生酸(如8-異-前列腺素和11-去氫血栓烷B2)明顯升高，兩者為血小板活化過程中重要的活化介質；該研究相關分析發現，兩者與HDL呈顯著負相關，當采用非諾貝特干預后，隨著HDL-C的恢復兩者顯著下降[37]。HDL-C可通過其表面脂復合lipidated apoE與血小板低密度脂蛋白受體相關蛋白-8結合，通過介導一氧化氮的合成以發揮抑制血小板的活化作用[38]；但另一研究發現，在基因剔除LRP-8小鼠中，其血小板在體外ADP、凝血酶誘導下聚集作用顯著減弱，并可延長血栓形成時間[39]。因此，相互對立的結果以至HDL-C對血小板活化功能的影響目前仍未明確。另一方面，氧化型高密度脂蛋白(oxidized HDL，oxHDL)可通過與B類Ⅰ型清道夫受體(scavenger receptor class B type I，SR-BⅠ)結合，介導非一氧化氮依賴性抑制血小板活化作用[40]。研究發現，基因剔除SR-BⅠ血脂正常小鼠的血小板活化作用與野生型小鼠差異無統計學意義；但基因剔除SR-BⅠ高膽固醇血癥小鼠的血小板活化作用較野生型小鼠顯著升高[41]，提示SR-BⅠ受體在高脂血癥對血小板活化作用的影響發揮關鍵性的作用，進一步提示oxHDL 在高脂血癥中發揮重要作用。高脂血癥、氧化應激狀態下不僅導致oxLDL的形成，同時也產生oxHDL，其通過與SR-BⅠ受體的結合發揮抑制血小板的活化及預防血栓形成的保護作用[42]。因此，Assinger等[42]提出，在高脂血癥患者中，oxLDL與oxHDL的平衡決定血小板的活化功能。進一步提示，oxHDL在高脂血癥患者中發揮顯著的調節作用。

4高脂血癥對血小板P2Y12受體的影響

Nagy等[43]研究發現，高脂血癥小鼠血小板在體外ADP誘導下，其Gi偶聯蛋白介導的細胞外調節蛋白激酶和Akt的磷酸化作用顯著增強，進而促進血小板的活化及終末信號產物糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體的表達；當采用P2Y12受體阻斷劑——ARC69931MX干預該受體后，可導致血小板活化聚集功能顯著減退，提示P2Y12受體在高脂血癥介導血小板的活化中發揮重要的作用。因此，LDL可能對P2Y12受體發揮一定的作用，但目前針對該機制仍缺乏報道，闡明該機制可為臨床提供診治依據。

5小結

血小板活化在動脈粥樣硬化及動脈血栓形成過程中起著主導性的作用。高脂血癥可通過不同的途徑促進血小板的活化，包括LDL作用于apoE-R2′及oxLDL作用于CD36受體導致p38MAPK的磷酸化，以啟動血小板的活化。相關研究發現，P2Y12受體在高脂血癥活化血小板過程中發揮重要作用，但有關機制尚未明確。因此，對該機制的闡明將有利于心血管疾病的防治工作。

參考文獻

[1]Davi G,Patrono C.Platelet activation and atherothrombosis[J].N Engl J Med,2007,357(24):2482-2494.

[2]Savage B,Almus-Jacobs F,Ruggeri ZM.Specific synergy of multiple substrate-receptor interactions in platelet thrombus formation under flow[J].Cell,1998,94(5):657-666.

[3]Arnaout MA,Goodman SL,Xiong JP.Structure and mechanics of integrin-based cell adhesion[J].Curr Opin Cell Biol,2007,19(5):495-507.

[4]Iwaki T,Sandoval-Cooper MJ,Brechmann M,etal.A fibrinogen deficiency accelerates the initiation of LDL-C cholesterol-driven atherosclerosis via thrombin generation and platelet activation in genetically predisposed mice[J].Blood,2006,107(10):3883-

3891.

[5]Gocmen AY,Burgucu D,Gumuslu S.Effect of resveratrol on platelet activation in hypercholesterolemic rats:CD40-CD40L systemas a potential target[J].Appl Physiol Nutr Metab,2011,36(3):323-330.

[6]Quinton TM,Kim S,Jin J,etal.Lipid rafts are required in Galpha(i)signaling downstream of the P2Y12receptor during ADP-mediated platelet activation[J].J Thromb Haemost,2005,3(5):1036-1041.

[7]Gocmen AY,Ocak GA,Ozbilim G,etal.Effect of atorvastatin on atherosclerotic plaque formation and platelet activation in hypercholesterolemic rats[J].Can J Physiol Pharmacol,2013,91(9):680-685.

[8]Angiolillo DJ,Ueno M,Goto S.Basic principles of platelet biology and clinical implications[J].Circ J,2010,74(4):597-607.

[9]Bergmeier W,Oh-Hora M,McCarl CA,etal.R93W mutation in Orai1 causes impaired calcium influx in platelets[J].Blood,2009,113(3):675-678.

[10]Muller F,Mutch NJ,Schenk WA,etal.Platelet polyphosphates are proinflammatory and procoagulant mediators in vivo[J].Cell,2009,139(6):1143-1156.

[11]O′Brien KA,Gartner TK,Hay N,etal.ADP-stimulated activation of Akt during integrin outside-in signaling promotes platelet spreading by inhibiting glycogen synthase kinase-3β[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2012，32(9):2232-2240.

[12]Li D,August S,Woulfe DS.GSK3beta is a negative regulator of platelet function and thrombosis[J].Blood,2008,111(7):3522-3530.

[13]Moore SF,Hunter RW,Hers I.mTORC2 protein complex-mediated Akt (Protein Kinase B) Serine 473 Phosphorylation is not required for Akt1 activity in human platelets[corrected][J].J Biol Chem,2011,286(28):24553-24560.

[14]Moore SF,Hunter RW,Hers I.Protein kinase C and P2Y12take centre stage in thrombin-mediated activation of mammalian target of rapamycin complex 1 in human platelets[J].J Thromb Haemost,2014,12(5):748-760.

[15]Wangorsch G,Butt E,Mark R,etal.Time-resolved in silico modeling of fine-tuned cAMP signaling in platelets:feedback loops,titrated phosphorylations and pharmacological modulation[J].BMC Syst Biol,2011,5:178.

[16]Aszódi A,Pfeifer A,Ahmad M,etal.The vasodilator-stimulated phosphoprotein (VASP) is involved in cGMP- and cAMP-mediated inhibition of agonist-induced platelet aggregation,but is dispensable for smooth muscle function[J].EMBO J,1999,18(1):37-48.

[17]Stefanini L,Ye F,Snider AK,etal.A talin mutant that impairs talin-integrin binding in platelets decelerates αⅡbβ3 activation without pathological bleeding[J].Blood,2014,123(17):2722-2731.

[18]Enomoto Y,Adachi S,Matsushima-Nishiwaki R,etal.Thromboxane A(2) promotes soluble CD40ligand release from human platelets[J].Atherosclerosis,2010,209(2):415-421.

[19]Korporaal SJ,Gorter G,van Rijn HJ,etal.Effect of oxidation on the platelet-activating properties of low-density lipoprotein[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2005,25(4):867-872.

[20]Korporaal SJ,Koekman CA,Verhoef S,etal.Downregulation of Platelet Responsiveness Upon Contact With LDL-C by the Protein-Tyrosine Phosphatases SHP-1and SHP-2[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2009,29(3):372-379.

[21]Ming Z,Hu Y,Xiang J,etal.Lyn and PECAM-1 function as interdependent inhibitors of platelet aggregation[J].Blood,2011，117(14):3903-3906.

[22]Relou IA,Bax LA,van Rijn HJ,etal.Site-specific phosphorylation of platelet focal adhesion kinase by low-density lipoprotein[J].Biochem J,2003,369(Pt 2):407-416.

[23]Hackeng CM,Franke B,Relou IA,etal.Low-density lipoprotein activates the small GTPases Rap1 and Ral in human platelets[J].Biochem J,2000,349(Pt 1):231-238.

[24]Podrez EA,Byzova TV,Febbraio M,etal.Platelet CD36links hyperlipidemia,oxidant stress and a prothrombotic phenotype[J].Nat Med,2007,13(9):1086-1095.

[25]Kar NS,Ashraf MZ,Valiyaveettil M,etal.Mapping and characterization of the binding site for specific oxidized phospholipids and oxidized low density lipoprotein of scavenger receptor CD36[J].J Biol Chem,2008,283(13):8765-8771.

[26]Chen K,Febbraio M,Li W,etal.A specific CD36-dependent signaling pathway is required for platelet activation by oxidized low-density lipoprotein[J].Circ Res,2008,102(12):1512-1519.

[27]Platt N,da Silva RP,Gordon S.Recognizing death:the phagocytosis of apoptotic cells[J].Trends Cell Biol,1998,8(9):365-372.

[28]Ghosh A,Li W,Febbraio M,etal.Platelet CD36mediates interactions with endothelial cell-derived microparticles and contributes to thrombosis in mice[J].J Clin Invest,2008,118(5):1934-1943.

[29]Wraith KS,Magwenzi S,Aburima A,etal.Oxidized low-density lipoproteins induce rapid platelet activation and shape change through tyrosine kinase and Rho kinase-signaling pathways[J].Blood,2013,122(4):580-589.

[30]Maschberger P,Bauer M,Baumann-Siemons J,etal.MiLDL-Cy oxidized low density lipoprotein rapidlystimulates via activation of the lysophosphatidic acid receptor Src family and Syk tyrosine kinases and Ca2+influx in human platelets[J].J Biol Chem,2000,275(25):19159-19166.

[31]Wang H,Wang ZH,Kong J,etal.Oxidized low-density lipoprotein-dependent platelet-derived microvesicles trigger procoagulant effects and amplify oxidative stress[J].Mol Med,2012,18(1):159-166.

[32]Chen R,Chen X,Salomon RG,etal.Platelet activation by low concentrations of intact oxidized LDL-C particles involves the PAF receptor[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2009,29(3):363-

371.

[33]Nergiz-Unal R,Lamers MM,Van Kruchten R,etal.Signaling role of CD36in platelet activation and thrombus formation on immobilized thrombospondin or oxidized low-density lipoprotein[J].J Thromb Haemost,2011,9(9):1835-1846.

[34]Goldenberg I,Benderly M,Sidi R,etal.Relation of clinical benefit of raising high-density lipoprotein cholesterol to serum levels of low-density lipoprotein cholesterol in patients with coronary heart disease (from the Bezafibrate Infarction Prevention Trial) [J].Am J Cardiol,2009,103(1):41-45.

[35]Badrnya S,Assinger A,Volf I.Native High Density Lipoproteins (HDL-C) Interfere with Platelet Activation Induced by Oxidized Low Density Lipoproteins (oxLDL)[J].Int J Mol Sci,2013,14(5):10107-10121.

[36]Sener A,Enc E,Ozsavci D,etal.Exogenous L-arginine and HDL-C can alter LDL-C and ox-LDL-C-mediated platelet activation:using platelet P-selectin receptor numbers[J].Clin Appl Thromb Hemost,2011,17(6):79-86.

[37]Vazzana N,Ganci A,Cefalù AB,etal.Enhanced lipid peroxidation and platelet activation as potential contributors to increased cardiovascular risk in the low-HDL phenotype[J].J Am Heart Assoc,2013,2(2):e000063.

[38]Mehta JL,Chen LY.Reversal by high-density lipoprotein of the effect of oxidized low-density lipoprotein on nitric oxide synthase protein expression in human platelets[J].J Lab Clin Med,1996,127(3):287-295.

[39]Robertson JO,Li W,Silverstein RL,etal.Deficiency of LRP8 in mice is associated with altered platelet function and prolonged time for in vivo thrombosis[J].Thromb Res,2009,123(4):644-652.

[40]Valiyaveettil M,Kar N,Ashraf MZ,etal.Oxidized high-density lipoprotein inhibits platelet activation and aggregation via scavenger receptor BI[J].Blood,2008,111(4):1962-1971.

[41]Ma Y,Ashraf MZ,Podrez EA.Scavenger receptor BI modulates platelet reactivity and thrombosis in dyslipidemia[J].Blood,2010,116(11):1932-1941.

[42]Assinger A,Schmid W,Eder S,etal.Oxidation by hypochlorite converts protective HDL-C into a potent platelet agonist[J].FEBS Lett,2008,582(5):778-784.

[43]Nagy B Jr,Jin J,Ashby B,etal.Contribution of the P2Y12receptor-mediated pathway to platelet hyperreactivity in hypercholesterolemia[J].J Thromb Haemost,2011,9(4):810-819.

The Advances of the Relationship between Hyperlipidemia and Platelet ActivationCHENLe-wen，LIJian,LUOXin-ping.(DepartmentofCardiology,HuashanHospital,FudanUniversity,Shanghai200040,China)

Abstract:Hyperlipidemia is the main factor of the formation of atherosclerosis.Moreover,hyperlipidemia effects on platelet,influences the function of activation and aggregation,therefore influences the formation of atherosclerosis.By administration of statin to hyperlipidemia,it improves the platelet function,which indicates that hyperlipidemia is highly associated with platelet activation.Low-density lipoprotein cholesterol and high-density lipoprotein cholesterol influence platelet function through the impact of platelet signaling pathways.Here is to make review of the research progress of correlation between hyperlipidemia and platelet activation in recent years.

Key words:Hyperlipidemia; Platelet activation; Low-density lipoprotein cholesterol; High-density lipoprotein cholesterol

收稿日期：2014-07-15修回日期： 2014-10-20編輯：鄭雪

基金項目：上海市衛生局科研課題計劃(20114273)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.011

中圖分類號：R541.4

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)11-1948-04