韁核與抑郁癥的研究進(jìn)展

葉　奎(綜述),金孝岠,朋立超(校審)

(1.皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院麻醉科，安徽 蕪湖241000； 2.復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院麻醉科，上海 200240)

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韁核與抑郁癥的研究進(jìn)展

葉奎1△(綜述),金孝岠1,朋立超2※(校審)

(1.皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院麻醉科，安徽 蕪湖241000； 2.復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院麻醉科，上海 200240)

摘要：韁核是連接前腦和中腦的重要樞紐，接收來(lái)自下丘腦外側(cè)區(qū)、外側(cè)視前區(qū)、腳間核、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)以及終紋床核等腦區(qū)的投射，通過(guò)對(duì)下游單胺能神經(jīng)元的調(diào)節(jié)參與了抑郁癥病理機(jī)制。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明，多巴胺、5-羥色胺與抑郁癥發(fā)病密切相關(guān)。新的研究發(fā)現(xiàn)，外側(cè)韁核中β鈣/鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ的上調(diào)介導(dǎo)了抑郁癥的核心癥狀，揭示了抑郁癥發(fā)病的分子機(jī)制。該文通過(guò)對(duì)韁核的神經(jīng)解剖學(xué)研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究以及臨床研究作一綜述。

關(guān)鍵詞:抑郁癥；韁核；多巴胺；5-羥色胺；β鈣/鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ

抑郁癥是一種慢性精神障礙性疾病，嚴(yán)重危害人類健康，尤其是重癥抑郁癥(major depressive disorder，MDD)，常常伴有自殺傾向，給家庭和社會(huì)造成沉重的負(fù)擔(dān)。近年研究發(fā)現(xiàn)，韁核尤其是外側(cè)韁核(lateral habenula，LHb)在抑郁癥的發(fā)病過(guò)程中起重要作用，LHb被認(rèn)為是抑郁癥病理生理改變的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，特別是MDD[1]。韁核參與動(dòng)物的疼痛、應(yīng)激、焦慮、睡眠以及獎(jiǎng)賞等行為反應(yīng)，其功能的失調(diào)與抑郁癥、精神分裂癥和藥物性精神異常有關(guān)[2]。抑郁癥發(fā)病與LHb的激活相關(guān)，在抑郁動(dòng)物模型以及抑郁癥患者都可觀察到LHb的活性增加[3-4],而LHb的激活主要是通過(guò)對(duì)下游中腦5-羥色胺(5-hydroxy tryptamine,5-HT)能神經(jīng)元和多巴胺能神經(jīng)元活性的抑制[5]。最近一項(xiàng)研究表明，在抑郁大鼠模型LHb發(fā)現(xiàn)β鈣/ 鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ(β form of calcium/calmodulin-dependent protein kinase typeⅡ,βCaMKⅡ)過(guò)表達(dá)，提示LHb中的β CaMKⅡ的上調(diào)介導(dǎo)了抑郁癥的核心癥狀發(fā)生[6]。因此，韁核可能是抑郁癥發(fā)病機(jī)制研究和治療的新途徑。現(xiàn)就韁核在相關(guān)腦區(qū)神經(jīng)投射的研究、抑郁動(dòng)物模型的研究以及抑郁癥患者的臨床研究予以綜述。

1韁核的神經(jīng)解剖學(xué)研究

韁核位于韁三角內(nèi)，接受髓紋來(lái)自隔核等處的纖維，并發(fā)出纖維組成韁核腳間束投射至中腦腳間束，是前腦邊緣系統(tǒng)和中腦單胺中心的中繼站。韁核由LHb和內(nèi)側(cè)韁核組成，其中LHb與抑郁癥的病理過(guò)程密切相關(guān)，可以被應(yīng)激、失望等消極情緒激活。LHb接受來(lái)自下丘腦外側(cè)區(qū)、外側(cè)視前區(qū)、腳間核、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)以及終紋床核等腦區(qū)的投射[7]。LHb可與背側(cè)中縫核(dorsal raphe，DRN)和內(nèi)側(cè)中縫核(median raphe nucleus，MRN)的5-HT能神經(jīng)元互為投射[8]。LHb也可投射至腹側(cè)被蓋區(qū)(ventral tegmental area，VTA)和中腦黑質(zhì)致密區(qū)，參與對(duì)多巴胺能神經(jīng)元的調(diào)節(jié)，LHb的激活可以直接興奮內(nèi)側(cè)VTA的多巴胺能神經(jīng)元投射至內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)而抑制外側(cè)VTA的多巴胺能神經(jīng)元投射至伏隔核[9-10]。LHb還可投射至吻內(nèi)側(cè)被蓋核，與γ氨基丁酸能神經(jīng)元相關(guān)連[11]。研究表明，70%～100%的吻內(nèi)側(cè)被蓋核 GABA能神經(jīng)元直接接收來(lái)自LHb的輸入，而VTA GABA能神經(jīng)元LHb的輸入?yún)s只有50%[12]，吻內(nèi)側(cè)被蓋核的GABA能神經(jīng)元同時(shí)也是LHb抑制多巴胺能神經(jīng)元投射至伏隔核的中間結(jié)構(gòu)。可以看出韁核在不同腦區(qū)都有神經(jīng)投射，并且可以通過(guò)自身的活性改變影響行為，尤其是通過(guò)5-HT以及多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)。因此，韁核在人類及動(dòng)物情感調(diào)節(jié)具有重要作用，其在相關(guān)腦區(qū)的神經(jīng)投射仍需進(jìn)一步的探討。

2韁核與抑郁癥的實(shí)驗(yàn)研究

2.1韁核在電生理學(xué)方面的研究研究表明，通過(guò)細(xì)胞電生理方法可記錄到抑郁動(dòng)物模型外側(cè)韁核神經(jīng)元的功能以及電活動(dòng)發(fā)生了變化。首先通過(guò)選擇性的記錄投射到VTA的LHb神經(jīng)元的微小興奮性突出后電流(miniature excitatory postsynaptic currents，mEPSCs)。與野生型對(duì)照組相比，發(fā)現(xiàn)抑郁動(dòng)物模型所記錄到的LHb神經(jīng)元mEPSCs的頻率明顯增高，但是mEPSCs的振幅沒(méi)有明顯改變。同時(shí)，也記錄了投射到VTA的LHb神經(jīng)元的自發(fā)性動(dòng)作電位的頻率，發(fā)現(xiàn)在抑郁動(dòng)物模型所記錄的頻率要明顯高與正常對(duì)照組[5]。該研究從細(xì)胞電生理學(xué)方面證明抑郁動(dòng)物模型的LHb神經(jīng)元的突觸傳遞效能增強(qiáng)。另一實(shí)驗(yàn)，將AAV-βCaMKⅡ病毒感染到野生型大鼠LHb神經(jīng)元使βCaMKⅡ過(guò)表達(dá)，βCaMKⅡ的過(guò)表達(dá)可引起抑郁癥狀，利用成對(duì)細(xì)胞電生理記錄LHb感染病毒和鄰近未感染病毒的神經(jīng)元的mEPSCs，發(fā)現(xiàn)感染病毒的LHb神經(jīng)元的mEPSCs頻率和振幅明顯高于鄰近未感染病毒的神經(jīng)元，且所記錄到的感染病毒神經(jīng)元的自發(fā)性電活動(dòng)頻率也明顯高于鄰近未感染病毒的神經(jīng)元[6]。該研究結(jié)果與之前的研究結(jié)果[5-6]相一致，進(jìn)一步從細(xì)胞電生理機(jī)制揭示了抑郁動(dòng)物模型LHb神經(jīng)元的活化以及突觸傳遞效能的增強(qiáng)。

2.2韁核與多巴胺系統(tǒng)多巴胺系統(tǒng)參與抑郁癥的病理過(guò)程，VTA主要是多巴胺能神經(jīng)元。研究發(fā)現(xiàn)，使用深部腦刺激對(duì)抑郁大鼠投射到VTA的LHb神經(jīng)元進(jìn)行選擇性刺激，與假手術(shù)組相比，深部腦刺激組大鼠的習(xí)得無(wú)助行為明顯緩解，強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中不動(dòng)時(shí)間也明顯減少[5]。在運(yùn)用色素氧化酶定量組織化學(xué)方法在先天性習(xí)得性無(wú)助(congenitally learned helpless,cLH)大鼠模型與正常對(duì)照組的研究中發(fā)現(xiàn)，LHb的代謝水平提高了64%～71%，而VTA的代謝水平卻降低了28%,兩者出現(xiàn)了相反的代謝變化[5]，說(shuō)明抑郁大鼠的LHb的激活抑制了VTA功能。而當(dāng)對(duì)LHb立體定位注射抑制性藥物(如毒蠅蕈醇，可以抑制LHb的活性)或者LHb毀損可以逆轉(zhuǎn)抑郁大鼠的抑郁行為[13-14]。由此可知LHb是通過(guò)抑制VTA多巴胺能神經(jīng)元的功能引起抑郁癥狀，當(dāng)該抑制解除時(shí)多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)可上調(diào)改善抑郁行為。但是也有實(shí)驗(yàn)證明[15]，在社交失敗應(yīng)激實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出抗抑郁的動(dòng)物，當(dāng)激活由投射至伏隔核的VTA多巴胺能神經(jīng)元時(shí)，則會(huì)產(chǎn)生抑郁癥狀，而投射至內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)的多巴胺能神經(jīng)元?jiǎng)t不會(huì)產(chǎn)生此現(xiàn)象。以上導(dǎo)致這兩種截然相反的結(jié)果，原因仍然不明，可能與動(dòng)物模型、實(shí)驗(yàn)環(huán)境和條件的不同有關(guān)，仍需進(jìn)一步研究。

2.3韁核與5-HT系統(tǒng)韁核也可以參與5-HT的調(diào)節(jié)，5-HT神經(jīng)傳遞的異常與焦慮和抑郁密切相關(guān)，大量的5-HT能神經(jīng)元存在于DRN[16],并與邊緣前腦相互投射。DRN是5-TH合成與釋放的重要結(jié)構(gòu)，也是與抑郁癥發(fā)病密切相關(guān)的重要腦區(qū)[17]。P物質(zhì)是一種神經(jīng)激肽，是引起抑郁、焦慮等情感障礙的介質(zhì)，在人類腦干DRN中與50%的5-HT能神經(jīng)元共表達(dá)，并且影響著5-HT能神經(jīng)元的功能[18]。研究表明，P物質(zhì)受體阻滯劑(substance P receptor antagonist,SPA)具有抗抑郁作用，而且發(fā)現(xiàn)DRN中5-HT表達(dá)水平增加，但是通過(guò)體外電生理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)SPA并不是直接作用于DRN[19]。最新研究發(fā)現(xiàn)，在對(duì)慢性溫和性應(yīng)激和長(zhǎng)期給予氯丙咪嗪誘導(dǎo)的抑郁模型于大鼠LHb定點(diǎn)顯微注射SPA后進(jìn)行行為學(xué)測(cè)試，發(fā)現(xiàn)大鼠在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中與注射SPA之前相比不動(dòng)時(shí)間明顯減少，爬壁時(shí)間明顯增多；而在DRN進(jìn)行顯微注射SPA后與注射之前相比不動(dòng)時(shí)間和爬壁時(shí)間沒(méi)有明顯變化。并且在LHb顯微注射SPA后DRN中5-HT表達(dá)增加，而在LHb顯微注射SPA后DRN中5-HT表達(dá)水平降低[20]。這些研究結(jié)果表明，SPA是通過(guò)直接作用于LHb神經(jīng)元來(lái)影響DRN的活性，并引起DRN中5-HT出現(xiàn)較高水平的表達(dá)從而使大鼠的抑郁癥狀得到改善，同時(shí)也說(shuō)明LHb是一個(gè)潛在的抗抑郁治療靶點(diǎn)。

2.4韁核與βCaMKⅡ分子研究表明，βCaMKⅡ通過(guò)調(diào)節(jié)LIM激酶1的活性使腦原性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子在誘導(dǎo)神經(jīng)突觸的生發(fā)過(guò)程中起關(guān)鍵作用，而腦原性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是神經(jīng)元分化發(fā)育以及突觸可塑性調(diào)節(jié)分子[21]。研究發(fā)現(xiàn)，急性習(xí)得性無(wú)助模型、慢性溫和性應(yīng)激模型以及CLH模型的韁核βCaMKⅡ的表達(dá)明顯增高，并通過(guò)免疫組織化學(xué)技術(shù)觀察到βCaMKⅡ及其磷酸化主要存在于LHb[6]。實(shí)驗(yàn)通過(guò)轉(zhuǎn)染的方法將AAV-βCaMKⅡ或者AAV-αCaMKⅡ的病毒感染正常小鼠的LHb，與對(duì)照組相比，LHb的βCaMKⅡ過(guò)表達(dá)小鼠在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)中的不動(dòng)時(shí)間明顯延長(zhǎng)，在糖水偏愛(ài)實(shí)驗(yàn)中糖水消耗明顯減少，而αCaMKⅡ的過(guò)表達(dá)卻沒(méi)有明顯變化。然后又通過(guò)RNA干擾技術(shù)特異性地減少βCaMKⅡ的表達(dá)，將βCaMKⅡRNA干擾病毒通過(guò)立體定位注射到cLH大鼠雙側(cè)LHb，之后在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)不動(dòng)時(shí)間明顯減少，在習(xí)得無(wú)助實(shí)驗(yàn)中逃避行為明顯增多。以上研究表明，LHb的βCaMKⅡ的過(guò)表達(dá)是介導(dǎo)抑郁癥發(fā)病的關(guān)鍵性分子。同時(shí)，該研究還探索了下游分子機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)在離體培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元βCaMKⅡ的上調(diào)會(huì)使AMPAR的GluR1亞型表達(dá)增加[22]，對(duì)cLH大鼠LHb的檢測(cè)發(fā)現(xiàn)GluR1受體在膜上的表達(dá)明顯上調(diào)，用丙咪嗪治療后其表達(dá)下調(diào)。為了檢測(cè)GluR1在βCaMKⅡ介導(dǎo)的抑郁癥中的作用，通過(guò)共表達(dá)βCaMKⅡ和顯性失活的GluR1(GluR1Ct)的病毒載體，注射到正常野生型小鼠雙側(cè)LHb后發(fā)現(xiàn)，阻斷GluR1的上膜表達(dá)即使βCaMKⅡ過(guò)表達(dá)，小鼠在強(qiáng)迫游泳和糖水偏愛(ài)實(shí)驗(yàn)測(cè)實(shí)驗(yàn)表現(xiàn)正常。這一結(jié)果提示GluR1是介導(dǎo)βCaMKⅡ過(guò)表達(dá)后引起LHb過(guò)度興奮以及抑郁表型的重要下游分子。該研究結(jié)果對(duì)抑郁癥發(fā)病機(jī)制從分子水平做出了新的認(rèn)識(shí)，并且也為治療抑郁癥提供了新思路和新靶點(diǎn)。

3韁核與抑郁癥的臨床研究

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)證實(shí)通過(guò)高頻刺激LHb具有抗抑郁作用，主要是因?yàn)楦哳l刺激對(duì)刺激部位有抑制作用，從而抑制了韁核的活性[23]。臨床上也有成功病例報(bào)道，通過(guò)DBS對(duì)抑郁癥患者LHb進(jìn)行刺激，治療后患者的抑郁癥狀明顯好轉(zhuǎn)，但是這種刺激中斷后韁核又重新恢復(fù)活性，產(chǎn)生抑郁癥狀[24]。利用影像學(xué)技術(shù)使得對(duì)抑郁患者韁核的觀察更為直觀，新的研究表明，在對(duì)MDD患者靜脈注射氯胺酮進(jìn)行抗抑郁治療，利用正電子發(fā)射斷層掃描技術(shù)可以掃描出18F-氟脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)在腦內(nèi)的分布情況，而神經(jīng)元通過(guò)對(duì)葡萄糖的攝取增加谷氨酸遞質(zhì)的釋放可反映糖代謝水平，所以18F-FDG的攝取量越高相應(yīng)腦區(qū)糖代謝水平越高，在該研究中發(fā)現(xiàn)，氯胺酮治療后且抑郁癥狀改善，與之前相比，全腦代謝水平?jīng)]有明顯改變，但是右側(cè)韁核的代謝水平卻明顯下降，而左側(cè)韁核沒(méi)有明顯改變[25]，可能是由于氯胺酮與18F-FDG的注射在時(shí)間上的延遲導(dǎo)致氯胺酮的抗抑郁作用已經(jīng)下降所致。在尸體解剖研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的LHb和MHb的體積均減小，且神經(jīng)元數(shù)量和體積也均減小[26]，磁共振檢查發(fā)現(xiàn)MDD患者韁核的體積也是減小的[27]。這些研究均反映了抑郁癥患者的韁核功能及活性發(fā)生了改變，目前，抑郁癥在韁核臨床上的治療和研究并不是很多，還需要從細(xì)胞分子機(jī)制做更多的補(bǔ)充和探究。

4小結(jié)

目前韁核成為抑郁癥發(fā)病機(jī)制的研究熱點(diǎn)，通過(guò)對(duì)韁核在腦內(nèi)解剖結(jié)構(gòu)、韁核與各個(gè)腦區(qū)的神經(jīng)聯(lián)系、韁核的細(xì)胞電生理學(xué)研究以及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究，已經(jīng)確定韁核在抑郁癥發(fā)病中具有重要作用，主要與韁核的激活抑制了下游的單胺能神經(jīng)元活性相關(guān)。然而，韁核在相應(yīng)腦區(qū)的神經(jīng)投射、對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)、各個(gè)通路之間的聯(lián)系等與抑郁癥發(fā)病機(jī)制仍然不明確，LHb中βCaMKⅡ上調(diào)顯然與抑郁癥的發(fā)病相關(guān)，但是介導(dǎo)βCaMKⅡ過(guò)表達(dá)的上游機(jī)制是什么、βCaMKⅡ的具體功能有哪些還不清楚。雖然βCaMKⅡ在抑郁動(dòng)物L(fēng)Hb表現(xiàn)為上調(diào)，在海馬表現(xiàn)為下調(diào)[6]，但是在其他腦區(qū)的表達(dá)水平如何，有待進(jìn)一步探討。隨著新的檢測(cè)技術(shù)的應(yīng)用，分子水平和基因水平的研究更為方便有效，對(duì)今后韁核在抑郁癥發(fā)病機(jī)制的研究中具有重要作用。

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Research Progress in Habenula and DepressionYEKui1,JINXiao-ju1,PENGLi-chao2.(1.DepartmentofAnesthesiology,YijishanHospital,WannanMedicalCollege,Wuhu241000,China; 2.DepartmentofAnesthesiology,theFifthPeople′sHospitalofShanghaiAffiliatedtoFudanUniversity,Shanghai200240,China)

Abstract:Habenula is an key structure connecting the forebrain and midbrain,which receives input from brain areas such as lateral hypothalamus,lateral preoptic area，entopeduncular nucleus，medial prefrontal cortex and bed nucleus of stria terminalis,and is involved in the pathology of the depression through the regulation of downstream monoamine neurons.Experiments showed that dopamine and serotonin are closely related to the onset of depression.New study has found that the upregulation ofβCa/MKII in lateral habenula nucleus mediates core symptoms of depression,revealing the molecular mechanism of depression.Here is to make a review of habenula in neuroanatomy of nuclear research,animal experiment and clinical research.

Key words：Depression; Habenula; Dopamine; Serotonin; β form of calcium/calmodulin-dependent protein kinase typeⅡ

收稿日期：2014-08-04修回日期：2014-10-30編輯：樓立理

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.016

中圖分類號(hào)：R749.4

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)11-1961-03