補陽還五湯防治心肌缺血/再灌注損傷的研究進展

李　卿(綜述)，周春剛，張志斌(審校)

(無錫市中醫醫院中醫藥研究所，江蘇 無錫 214071)

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補陽還五湯防治心肌缺血/再灌注損傷的研究進展

李卿(綜述)，周春剛，張志斌※(審校)

(無錫市中醫醫院中醫藥研究所，江蘇 無錫 214071)

摘要：補陽還五湯是益氣補血之名湯，諸藥共奏益氣補血、活血化瘀、疏通心脈之功效；現代藥理研究表明，該方能通過抗氧化、抑制心肌酶活性、阻斷炎癥途徑、促進血管新生以及抑制鈣超載等途徑改善心肌缺血/再灌注損傷，但多基于動物實驗，臨床應用較少。該文通過查閱近年發表的關于補陽還五湯防治心肌缺血/再灌注損傷方面的文獻，對該領域的研究進展予以綜述。

關鍵詞：心肌缺血再灌注；補陽還五湯；防治機制

mechanism

近年來，心肌梗死及其伴隨的急性心肌損傷是導致患者死亡的一個重要原因，冠狀動脈再通(包括溶栓術、冠狀動脈旁路移植術、經皮冠狀動脈介入術等)是治療急性心肌梗死患者最有效的措施[1]。然而，再灌注治療在帶來療效的同時，會導致更多的細胞死亡，使缺血心肌發生更嚴重的損傷，稱為心肌缺血/再灌注損傷[2]。近年來，動物實驗以及相關的臨床研究發現，中藥對于心肌缺血/再灌注損傷的防治有著較好的療效[3]。補陽還五湯出自清代名醫王清任的《醫林改錯》，由黃芪、當歸尾、赤芍、地龍、紅花、桃仁、川芎組成，是益氣補血之名湯[4]?，F就近年來補陽還五湯在防治心肌缺血/再灌注損傷中的運用及其作用機制的研究進展予以綜述。

1補陽還五湯在心肌缺血/再灌注損傷中的運用

心肌缺血/再灌注損傷引起心臟疾病的典型癥狀在中醫著作中早有記載，主要為胸痛、胸悶、氣短、疲乏無力、心律失常等[5]。從中醫角度來說，其基本病機為本虛標實，本虛多為心氣虧虛、心脈失養，標實多為血瘀[6]。因此，治療心肌缺血/再灌注損傷多采用益氣活血、化瘀通絡之方。

1.1益氣補血“諸血者皆屬于心，臟其通于新，心藏血脈之氣也”出自《素問，五臟生成篇》[7]，反映了氣血調和對心臟的重要性。正常情況下，一定量的心氣推動血脈中的血液運行，當出現心血虛、心血量減少時，那么相應對心氣的量的需求也減少，血虛日久必然耗氣，久而久之心臟易出現心氣虛。隨著氣虛日久，傷津耗氣，會出現氣血兩虛的情況。正如《諸病源候論》中言“……心主血脈，而氣血通榮臟腑，遍循經絡……心統領諸臟，其勞傷不足，則令驚悸、恍惚，是心氣虛也”[8]。說明心氣不足，則推動血液運行功能減退，故氣血不足是心肌缺血/再灌注損傷的關鍵，而益氣補血能減輕心肌缺血/再灌注損傷。黃芪是補陽還五湯中的君藥，味甘、性溫，具有補氣升陽、固表止汗、消腫生肌的功效；湯中重用黃芪大補元氣，使氣充血活“以起萎”；而當歸尾是補陽還五湯中的佐藥，具有補血的作用，有祛瘀而不傷好血之妙[9]。

1.2活血化瘀正常生理情況下，脈中行血，脈外行氣，氣血流通不息才能維持心臟的正常功能。氣血流通不暢，就會導致疾病的發生。曹仁伯在《繼志堂醫案》中指出:“胸痛徹背，是名胸痹……，此痛不唯痰濁，且有瘀血交阻膈間”，即痰濁、瘀血可阻閉心脈，而導致心肌損傷[10]。川芎為補陽還五湯的使藥，性溫、味辛，具有活血行氣、祛風止痛的功效；紅花和桃仁作為補陽還五湯的使藥，雖然用量極微，但卻有活血化瘀、通脈止痛的功效[11]。

1.3疏通心脈據心肌缺血/再灌注損傷的病變部位和臨床表現，應屬于“胸痹、心悸、怔忡”范疇[12]。心肌缺血發生時，由于痰瘀阻閉心脈，阻斷了心臟正常的氣血運行，形成了心脈的氣血郁滯。當臨床采取溶栓術、冠狀動脈旁路移植術、經皮冠狀動脈介入術時，冠狀動脈血栓被溶解，血流被突然沖開時，流通不暢的氣血突然得以驟然傾瀉，沖擊缺血心脈和心肌，引起再灌注區脈絡不暢，心肌受損?！端貑枴れ`蘭密典論》曰:“心者君主之官，神明出焉……主不明則十二宮危，使道閉塞不通，形乃大傷”[7](41-42)。因此，心脈閉塞是心肌缺血/再灌注損傷的基礎。赤芍是補陽還五湯的臣藥，具有清熱涼血、疏通脈絡的作用；地龍是補陽還五湯的使藥，味咸，性寒，有平肝息風、通經活絡的功效[13]。

2補陽還五湯防治心肌缺血/再灌注損傷的機制

中藥防治心肌缺血/再灌注損傷的機制非常復雜，涉及清除氧自由基、抑制鈣超載、改善血管微循環、抑制炎癥等多方面的機制[14]。

2.1清除自由基、抗氧化防御系統通常活性氧類在細胞中的水平較低，這對于維持細胞穩定性、有絲分裂、分化等過程極為重要。然而，心肌缺血再灌注時，產生大量的活性氧，較高的活性氧水平可引起脂質過氧化、損傷細胞膜，從而引起細胞能量產生異常和離子穩態失衡，造成細胞損傷[15]。因此，抗氧化是心肌缺血/再灌注損傷防治的關鍵機制。生物機體在正常情況下，能表達內源性的自由基清除酶，如超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶等。然而，在心肌缺血再灌注發生時，破壞機體的抗氧化防御系統，氧清除自由基系統功能不全，不僅使氧自由基清除酶產生減少，反而提高氧自由基的產生，造成一系列的惡性循環，從而導致細胞損傷[16]。研究表明，補陽還五湯能顯著提高缺血/再灌注損傷大鼠的血清超氧化物歧化酶，通過清除氧自由基、對抗脂質過氧化反應來減輕心肌缺血/再灌注損傷[17-18]。

2.2抑制心肌酶活性臨床上評價心肌損傷最常用的指標是心肌酶，如肌酸激酶(creatine kinase，CK)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、丙二醛等。CK廣泛存在于細胞漿膜中，尤其是在心肌細胞中，當心肌出現損傷時，CK從心肌細胞中溢出，可在血清中檢測到CK活性升高，因此以血清中CK的活性來判斷心肌的受損程度[19]。LDH也是一種心肌酶，當心肌缺血再灌注時，氧自由基增多，導致脂質過氧化加重，使LDH的釋放增加。研究表明，補陽還五湯能有效抑制心肌酶CK、LDH以及丙二醛的活性，增加冠狀動脈血流量，減輕心肌缺血再灌注造成的損傷[20]。

2.3阻斷炎癥途徑炎性細胞因子可直接或間接參與心肌缺血/再灌注損傷的炎癥過程，刺激炎癥的產生。C反應蛋白是機體對炎癥、組織損傷、感染等反應而產生的急性期反應蛋白，C反應蛋白在許多心血管疾病中有升高，是心血管疾病的危險因子；C反應蛋白的大量產生可引起血管內皮受損，導致心肌缺血，其水平的升高與心血管危險性呈正相關[21]。研究表明，補陽還五湯能顯著降低C反應蛋白水平，起到保護心肌的作用[22]?？缒さ鞍證D40-CD40L是調節炎癥反應的重要因子，在心肌缺血炎癥反應中起重要作用；研究表明，一些抗氧化劑和他汀類藥物通過阻斷CD40-CD40L炎癥途徑，起到保護心肌的作用[23]。劉瑜等[24]通過研究補陽還五湯對異丙腎上腺素誘導大鼠心肌缺血的保護作用發現，補陽還五湯干預的大鼠心肌組織CD40L的表達較模型組顯著降低，說明補陽還五湯可以通過抑制心肌缺血大鼠心肌組織CD40L的表達而發揮保護心肌的作用。

2.4促進血管新生在原有血管的基礎上生成新生血管的過程就是血管新生。生理狀態下，機體的抗血管生成因子和促血管生成因子之間處于平衡狀態，而缺血性的心血管疾病可導致兩者平衡的改變；血管生成因子可誘導血管生成，促進側支循環建立[25-26]。血管的新生能增加冠狀動脈血流量，從而減輕心肌缺血再灌注的損傷。陳洪等[27]研究補陽還五湯對心肌梗死后大鼠心肌微血管密度及血管內皮生長因子C表達的影響表明，補陽還五湯能促進心肌組織微血管的生成和血管內皮生長因子C的表達，減輕心肌細胞損傷。

2.5抑制鈣超載大量鈣離子跨膜進入心肌細胞而引起的鈣超載是心肌細胞受損的重要機制，鈣超載能造成心肌細胞損傷或凋亡[28]。研究表明，鈣超載可引起心肌興奮性減弱，膜系統受損，特別是線粒體損傷嚴重，造成線粒體功能障礙，加重心肌損傷；細胞內鈣離子濃度的升高可激活核酸內切酶而引起DNA斷裂，導致細胞凋亡[29]。因此，降低心肌細胞內鈣超載是再灌注時保護心肌細胞的關鍵環節。顧燕頻等[30]通過研究補陽還五湯對心肌肌質網鈣泵攝取的分子調控機制，發現相較于模型組，補陽還五湯能影響心肌細胞內的鈣攝取，進而影響心肌的舒張功能，改善心肌血流動力學，保護心肌細胞。

3小結

近年來，對于補陽還五湯在防治心肌缺血/再灌注損傷中的運用以及藥理方面做了大量的研究，而研究表明，此復方能通過多種途徑改善心肌缺血/再灌注損傷，證明了其多層次、多靶點的優勢。但目前大部分研究集中于動物實驗研究，臨床應用研究則較少。隨著分子生物學技術、基因組學、蛋白組學等技術的發展，以及補陽還五湯在臨床上的更多運用，其防治心肌缺血/再灌注損傷機制的研究將進一步深入，從而為其應用于臨床提供更好的理論依據。

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Research Progress of Buyang Huanwu Decoction on Protection from Myocardial Ischemia Reperfusion InjuryLIQing,ZHOUChun-gang,ZHANGZhi-bin.(InstituteofTraditionalChineseMedicine,WuxiHospitalofTraditionalChineseMedicine,Wuxi214071，China)

Abstract：Buyang Huanwu Decoction(BHD) plays an important role of enriching Qi and blood,activating blood and circulation.Modern pharmacological studies have shown that BHD can reduce oxidation,inhibit enzyme activity,block inflammatory pathways,promote angiogenesis and inhibit calcium overload to improve the pathogenesis of myocardial ischemia-reperfusion injury.However,these experiments were mostly carried on animals,and the clinical application was lacked.Here is to make a review of the recent researches referring BHD on prevention and treatment of myocardial ischemia-reperfusion injury.

Key words：Myocardial ischemia reperfusion; Buyang Huanwu Decoction; Prevention and treatment

收稿日期：2014-08-21修回日期：2014-11-25編輯：鄭雪

基金項目：無錫市科技局科技支撐發展項目(CSE01N1224)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.11.041

中圖分類號：R284.2； R285.5

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)11-2032-03