CD38、CD138、IgG4在膽道閉鎖發病中作用的研究進展

高婷，詹江華

CD38、CD138、IgG4在膽道閉鎖發病中作用的研究進展

高婷1，詹江華2△

膽道閉鎖（biliary atresia，BA）是嬰兒期最嚴重的肝膽系統疾病之一，以肝內外膽管進行性炎癥和纖維性梗阻為特征。目前BA的病因并不明確，可能與遺傳易感、病毒感染、免疫損傷有關，現多認為是多因素共同作用的結果。而在眾多因素中，炎癥免疫學說得到大多數學者支持。CD38、CD138、IgG4在自身免疫性肝病中的作用機制已有相關文獻報道，而BA和其他的自身免疫性肝病有相似之處，在疾病進展過程中均有炎癥免疫反應，對疾病的發生發展起著不可代替的作用，因此，本文就CD38、CD138、IgG4在BA炎癥免疫中的作用進行綜述。

膽道閉鎖；抗原，CD38；多配體蛋白聚糖1；免疫球蛋白G；肝炎，自身免疫性；CD138；IgG4

膽道閉鎖（biliary atresia，BA）是嬰兒期最嚴重的肝膽系統疾病之一，以肝內外膽管進行性炎癥和纖維性梗阻為特征，進而導致膽汁淤積以及進行性肝纖維化和肝硬化，如果不及時治療，常在1歲左右死亡［1］。BA的病因現在并不明確，可能與先天性遺傳因素、炎癥、免疫反應、感染因素、母體因素、血管因素等有關，但無論是哪種因素最終均會導致膽管上皮的損傷，發生纖維性梗阻，直至閉鎖［2］。免疫失調可能是BA發病的中心環節，現在很多學者支持炎癥免疫反應這一學說［3-4］。炎癥因子CD38、CD138、IgG4在其他自身免疫性肝病中的表達有臨床意義，與匯管區炎癥及膽管損傷有關，對疾病的發生發展起重要作用［5-7］。因BA的病因和其他免疫性肝病有相似之處，因此本文擬對這些炎癥因子在BA發病中的作用進行綜述。

1 免疫反應在BA中的作用機制

1.1 固有免疫在BA中的作用現多認為患兒BA與病毒感染有關，而目前研究顯示其與輪狀病毒及巨細胞病毒有關［8］。當患兒感染輪狀病毒后，固有免疫系統被激活，產生非特異性炎性反應，固有免疫通過釋放大量的致炎因子來發揮生物學效應，如腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-6等［9］。在BA患兒固有免疫中起反應的細胞主要是自然殺傷（NK）細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞。固有免疫的激活主要是通過模式識別受體（pattern recognition receptors，PRRs）和病原體相關分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMP）通路來實現的，固有免疫的信號受體主要是模式識別受體中的Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs）［10］。Saito等［11］研究發現BA患兒肝組織及外周血中TLR8明顯增多，肝移植組較未接受移植組TLR3和TLR7水平升高，并且這些TLRs都是雙鏈RNA（dsRNA）或者單鏈RNA（ssRNA）的受體，而dsRNA及ssRNA均是病毒的組分。目前為止已有許多研究證實BA患兒體內巨噬細胞及NK細胞明顯增加，這可能與BA的發病起始及膽管的損傷有重要關系［12］。Saxena等［13］通過BA小鼠模型研究發現：在BA發病的初期，出現大量樹突狀細胞，分泌炎性因子，進而激活效應性T淋巴細胞和NK細胞，并且通過阻斷這些細胞及其效應因子IL-15后，能成功阻止膽道上皮細胞（bile duct epithelia，BDE）的進一步損傷，保持膽管的連續性。還有研究證實BA患兒血清中IL-33明顯升高，與谷酰轉肽酶呈正相關，由此說明IL-33與膽管的炎癥有密切關系［14］。

1.2 細胞免疫在BA發展中的作用在細胞免疫中，Th0經

抗原刺激后可經以下兩條路徑分化：一條是分化為Th1，Th1細胞主要分泌干擾素（IFN）-γ等，可以直接介導細胞免疫，另一條是分化為Th2，Th2細胞主要分泌IL-4、IL-5，可輔助B淋巴細胞生長與分化，間接介導體液免疫。在BA患者體內主要起作用的是位于肝臟匯管區的CD4+和CD8+淋巴細胞，當病毒感染BDE后損傷BDE，病毒顆粒被巨噬細胞或樹突狀細胞吞噬，呈遞給幼稚T淋巴細胞，CD4+T淋巴細胞活化，IL-2刺激CD4+T淋巴細胞增殖，活化的CD4+T淋巴細胞回到原始位置，引起一系列T淋巴細胞效應，包括IFN-γ誘導巨噬細胞釋放的TNF-α、一氧化氮（NO）和激活細胞毒性CD8+T淋巴細胞釋放顆粒酶和穿孔素，這些炎癥因子通過細胞凋亡或壞死途徑對BDE造成進一步的傷害［15］。BDE上被抑制的抗原蛋白或新產生的抗原，被巨噬細胞或樹突狀細胞吞噬，并呈遞給反應性T淋巴細胞，進一步激活T淋巴細胞介導的細胞免疫，導致膽管破壞、閉塞，直接導致肝纖維化［16］。膽管上皮細胞也可以通過分泌生長因子如內皮素-1（ET-1）、血小板衍生因子-BB（platelet-derived growth factor-BB，PDGF-BB）、轉化生長因子（TGF）-β2，進而通過激活肝間質細胞來激活肝星狀細胞、成纖維細胞，間接促進肝纖維化的形成，最終導致肝硬化形成［17］。

1.3 體液免疫對BA疾病發展的作用體液免疫主要通過B淋巴細胞分泌特異性抗體來保護機體或是破壞機體的免疫反應。但目前B淋巴細胞和體液免疫在BA中的研究報道相對較少［18］。Feldman等［19］用恒河猴輪狀病毒（Rhesus rotavirus，RRV）誘導的野生型和B細胞缺陷型［免疫球蛋白（Ig-α-/-）］2組BA小鼠模型，發現B細胞缺陷組較野生型組小鼠在無BA疾病生存方面有明顯差異（76.8%vs 17.5%），并且B細胞缺陷組小鼠沒有發生膽道梗阻或高膽紅素血癥，肝臟的炎癥因子及Th1細胞相關因子的表達均低于野生型組，這說明B細胞介導的體液免疫在BA發病中具有重要作用。Lu等［20］對BA小鼠模型研究發現，超過40%的BA患兒血清樣本中發現IgG、IgM自身抗體顯著增高，通過質譜分析發現膽管上皮細胞上的α-烯醇化酶（α-enolase）能與這些抗體發生特異的體液免疫，通過α-enolase和病毒抗體的交叉實驗顯示α-enolase與輪狀病毒編碼的氨基酸序列具有一定的相似性。明安曉等［21］研究發現BA患兒血清中存在抗αenolase自身抗體IgG或IgM，可能參與BA的體液免疫反應；該研究還指出在Kasai術后，抗體水平高的BA患者與抗體水平較低者相比，6個月內退黃率明顯增高，且反復膽管炎的發生率明顯降低。

2 CD38、CD138、IgG4在BA患兒中作用機制研究

2.1 CD38在BA中的表達和作用

2.1.1 CD38的概念及生理作用CD38分子是一種Ⅱ型單鏈類跨膜糖蛋白，淋巴細胞系祖細胞可表達高水平CD38，隨著細胞成熟與分化，CD38表達明顯下降，當出現慢性炎癥時，活化的淋巴細胞和漿細胞可以重新表達高水平CD38。CD38具有許多復雜而又獨特的生物學特性及功能，如參與T、B淋巴細胞的信號傳導、細胞生長和分化增殖的調節、細胞間的黏附、細胞因子的產生等［22］。當CD38作為受體與其配體或相應單克隆抗體結合時可介導產生IL-1、IL-6、IL-10、IFN-γ、TNF-α等細胞因子，進而對不同細胞產生多種復雜的生物效應，例如CD38出現在胰島細胞中時與相應的受體結合后，產生IL-1、IL-6、IL-10、TNF-α等細胞因子，進而導致胰島炎癥的發生，與糖尿病的發生緊密相關［23］。

2.1.2 CD38在原發性膽汁性肝硬化中的作用Takahashi等［5］研究發現，在原發性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）患者的肝內膽管周圍有冠狀CD38+漿細胞浸潤，進而產生一系列的炎癥因子（IL-1、IFN-γ、TNF-α），最終加劇膽管破壞，而對于其他自身免疫性肝病，CD38+漿細胞則在炎性聚集的匯管區出現；為鑒別是否為漿細胞，該研究還進行了CD38及IgM雙免疫組化染色，約70%CD38+細胞同時IgM染色陽性，由此可知這些浸潤的細胞為漿細胞。Sasaki等［24］最近研究中表明在PBC患者受損小膽管周圍隨著線粒體蛋白表達的增加存在CD38+漿細胞的聚集。Wang等［25］通過研究不同亞型的濾泡輔助性T淋巴細胞及B淋巴細胞在PBC患者疾病中的作用時發現，CD38+漿細胞及IL-21型濾泡輔助性T淋巴細胞均較對照組明顯升高，可見CD38與自身免疫性肝病的發病機制有關。

2.1.3 CD38在BA中作用機制BA與自身免疫性肝病如PBC等類似，發病原因均與炎癥免疫有關，而在疾病進展過程中均會出現膽汁淤積，最后導致膽汁淤積性肝硬化，因此CD38在BA疾病進展中也可起重要作用。在BA患兒中，當受病毒侵襲時使T淋巴細胞細胞膜上隱藏的抗原重新表達抑或表達新抗原CD38，而CD38作為新抗原誘發機體產生免疫應答，當CD38與相應抗體相結合時介導產生IL-1、IL-6、IL-10、IFN-γ、TNF-α，其中IL-1、IL-6、IFN-γ、TNF-α介導機體產生細胞免疫，而IL-10則可以導致機體產生體液免疫。CD38分子上有IL-6的受體，且CD38引起的IL-6的分泌量較CD3高且穩定。有研究表明在TGF-β單獨存在下CD4+T細胞向調節性T細胞（Regulatory T tell，Treg）分化，當TGF-β和IL-6同時存在時，CD4+T細胞向效應性Th17細胞分化，這表明調節Treg/Th17平衡的關鍵因素是IL-6［26］。還有研究通過BA患兒及膽道結扎的小鼠來分析在膽汁淤積疾病中miRNAs是通過哪種信號通路調節膽管增生，結果顯示，IL-6在2組中表達明顯升高，而miR-124在BA組表達較膽道結扎組減少，miR-200在BA組表達增多，信號傳導轉錄激活因子3（signal transducer activator of transcription 3，STAT3）的mRNA水平及IL-6受體與miR-124呈負相關，由此表明miRNAs是通過IL-6/STAT3通路來誘發膽管增生［27］。

2.2 CD138在BA患兒匯管區漿細胞的表達

2.2.1 CD138的概念、定位及生物學特性CD138是一種Ⅰ型跨膜蛋白聚糖，正常情況下主要分布在肝細胞膜和膽管上皮組織。CD138具有細胞增殖和細胞黏附、促進基質黏附、抑制腫瘤細胞生長和維持細胞分化及免疫表型、抑制腫瘤生長等多種生理功能［28］。其表達受到機體高度調節并且在細胞發育階段中均具有特異性，例如在淋巴系統中，CD138的表達與B淋巴細胞和細胞外基質相互作用的時間和部位有關：前B淋巴細胞可表達大量的CD138分子，當前B淋巴細胞成熟為B淋巴細胞被釋放入外周血后，CD138分子表達則

缺失，最后當機體受到相關抗原刺激后，外周淋巴組織中的成熟B淋巴細胞被激活分化為漿細胞，漿細胞又開始重新表達CD138分子［29］。

2.2.2 CD138在PBC及自身免疫性肝炎等疾病中的作用研究顯示，CD138作為一種跨膜蛋白，對自身免疫性疾病的發展和鑒別起重要作用。Abe等［6］通過免疫組化對自身免疫性肝病進行評價發現，在PBC、自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）及PBC-AIH重疊綜合征（overlap syndrome，OS）中CD138均有陽性表達，但在不同類型的自身免疫性疾病中表達陽性率不同，

這可用來鑒別不同類型的疾病。Sasaki等［24］研究支持上訴觀點，在PBC患者的肝內膽管上有CD38+、CD138+漿細胞浸潤，這些漿細胞可以通過炎癥因子等參與膽管損傷機制，導致肝硬化。

2.2.3 CD138在BA中的作用BA和PBC有相似之處，都與炎癥免疫損傷有關，最后都導致膽汁淤積，進而形成肝硬化，而CD138在PBC、AIH等相關免疫性疾病中有重要作用，因此CD138在BA疾病中也可起重要作用。其在BA疾病炎癥免疫中的作用機制如下：當BA肝內成熟B淋巴細胞受病原體或是炎性因子刺激后活化為漿細胞，漿細胞重新表達高水平CD138，進而通過體液免疫產生抗體來參與炎癥免疫反應［29］。在BA患兒肝組織中活化的巨噬細胞可分泌大量TNF-α，而TNF-α對內皮細胞上CD138的表達可起負調節作用，從而使CD138在內皮細胞上的表達較非肝膽系統疾病的兒童低［30］。

2.3 IgG4在BA疾病進展中的作用

2.3.1 IgG4的特性及功能IgG4的生成部分依賴于Th2的輔助激活，而Th2可分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13，這些炎癥因子可以參與機體的免疫炎癥反應，并且IL-10、IL-13等炎癥因子可以促進IgG4漿細胞的生成［31］。

2.3.2 IgG4在IgG4相關性自身免疫性肝病中的作用IgG4相關性肝病主要有IgG4相關硬化性膽管炎（sclerosing cholangitis，IgG4-SD）和IgG4-AIH等。IgG4-SD主要發生在中老年男性患者，可單獨累及肝內膽管或是肝外膽管，也可同時累及肝內外膽管。IgG4-SD的病理表現為大量的成熟淋巴細胞、漿細胞浸潤，肝細胞溶解壞死，纖維化形成，通過免疫組化染色后發現IgG4陽性細胞增多；IgG4-AIH的主要病理改變是以肝內大量淋巴細胞、IgG4陽性漿細胞浸潤為主的界面性肝炎，以及匯管區周圍肝細胞的碎屑樣壞死，可有匯管-匯管、匯管-中央區橋接壞死，且匯管區炎癥程度和漿細胞浸潤程度較非IgG4-AIH高［32］。劉象等［33］研究中，IgG4-AIH除了以上的特點外，還伴隨較多CD38+、IgG+漿細胞浸潤。因IgG4的生成依賴于Th2，而IgG4相關性肝病中均有IgG4陽性漿細胞浸潤，說明IgG4陽性漿細胞過度浸潤，激活抗炎、耐受誘導機制，導致抗炎細胞因子的大量產生［34］。

2.3.3 IgG4與BA的關系因IgG4的生成部分依賴于Th2，Jian等［35］將收集的BA患兒及健康人分為無黃疸組、肝功能受損組及匯管區門脈高壓組，進行一系列BA中生物標志物如Th1（IL-2、IFN-γ），Th2（IL-4、IL-10），Th3（TGF-β1），Th17（IL-17）和基質細胞衍生因子-1α（stromal cell-derived factor-1α，SDF-1α）研究發現：IFN-γ水平在肝功能受損組及門脈高壓組較無黃疸組明顯升高，TGF-β1在所有BA組中均升高，SDF-1α在BA組表達相對減少，而IL-10和天冬氨酸轉氨酶/血小板比例指數相關，該研究提示IFN-γ和IL-10可能在BA患兒疾病進展中起重要作用。Bezerra等［36］通過基因矩陣技術研究發現，在BA患兒肝組織中明顯上調的促炎癥基因大多與Th1細胞因子分泌有關，而下調的促炎癥基因主要與Th2細胞因子表達相關，以上研究說明Th1細胞及其下游細胞因子所介導的炎癥通路在BA肝內明顯激活，而Th2炎癥通路則受到抑制。BA和其他自身免疫性疾病相似，匯管區均有炎癥因子及淋巴細胞、漿細胞浸潤，均可通過炎癥免疫來損傷膽管，但IgG4在BA中具體調節機制還有待進一步的研究來證實。

3 展望

BA發病原因尚不清楚［1］，但炎癥免疫反應在疾病的發生發展中起重要作用，而炎癥細胞及炎癥因子在炎癥免疫中不可或缺。現已經證實CD38、CD138、IgG4是3種重要炎癥因子，3種因子在淋巴細胞及漿細胞表達較為明顯，而BA肝內含大量淋巴細胞，并且BA炎癥免疫反應強度與淋巴細胞、漿細胞數目變化關系密切。通過研究這3種因子對BA炎癥反應的作用是否能解釋BA肝內迅速而嚴重的炎癥反應，以及導致BA肝纖維化的迅速進展，尚需更多的研究來證實。

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（2015-07-13收稿 2015-08-12修回）

（本文編輯 李國琪）

Current research in roles of CD38，CD138 and IgG4in the pathogenesis of biliary atresia

GAO Ting1，ZHAN Jianghua2△
1 Graduate School of Tianjin Medical University，Tianjin 300070，China；2 Tianjin Children′s Hospital△

Biliary atresia（BA）is one of the most serious pediatric surgical digestive system diseases with progressive liver bile duct inflammation and fibrous obstruction.Currently，the etiology of BA is not clear.It may be associated with genetic predisposition，viral infections and immune injury.Now many scholars believe that it was resulted from multiple factors. Among them，the theory of immune-inflammatory is supported by most scholars.Now the mechanisms of CD38，CD138 and IgG4in autoimmune liver disease were reported in literature.BA and other autoimmune liver diseases are similar in terms that both inflammatory and immune responses plays irreplaceable role during disease development.Therefore，this article briefly review the role of CD38，CD138 and IgG4in the inflammation-immunity of BA.

biliary atresia；antigens，CD38；syndecan-1；immunoglobulin G；hepatitis，autoimmune；CD138；IgG4

R657.4

A

10.11958/j.issn.0253-9896.2015.12.031

1天津醫科大學研究生院（郵編300070）；2天津市兒童醫院外科

高婷（1989），女，碩士在讀，主要從事膽道閉鎖等相關研究

△通訊作者E-mail:zhanjianghuatj@163.com