定量MRI技術在乳腺癌新輔助化療療效評價中的研究現狀

楊　群，何　云(綜述)，任伯緒(審校)

(長江大學醫學院，湖北 荊州 434023)

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定量MRI技術在乳腺癌新輔助化療療效評價中的研究現狀

楊群△，何云△(綜述)，任伯緒※(審校)

(長江大學醫學院，湖北 荊州 434023)

摘要：新輔助化療已經成為乳腺癌綜合治療的重要組成部分,臨床實踐中迫切需要一種能準確評價新輔助化療的方法為臨床制訂最佳的治療方案提供依據。近年來,定量磁共振成像技術在早期評價乳腺癌新輔助化療療效方面顯示出獨特的優勢。它通過監測腫瘤內一些可量化的參數，可在細胞分子功能水平對經新輔助化療后腫瘤發生的變化進行客觀定量的分析,在腫瘤形態發生改變之前評估乳腺癌新輔助化療的療效。因此，定量磁共振成像技術有望成為早期評價乳腺癌新輔助化療療效的有效手段。

關鍵詞:乳腺癌； 磁共振成像；新輔助化療；定量分析

新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC) 在局部進展期乳腺癌患者中的應用越來越廣泛，早期有效評估乳腺癌 NAC 療效對臨床治療方案的選擇具有指導意義。然而,對于NAC療效評價一直缺乏較為及時、準確、有效的方法，目前，研究定量磁共振成像(magenetic resonance imaging,MRI)技術在乳腺癌 NAC療效評價中的價值是當今討論的熱點。定量MRI技術包括動態增強MRI(dynamic contrast-enhanced MRI,DCE-MRI)、擴散加權成像(diffusion-weighted imaging，DWI)、氫質子磁共振波譜(proton MR Spectroscopy,1H-MRS)以及目前新出現的磁化轉移MRI(magnetization transfer MRI,MT-MRI)，磁共振彈性成像(magnetic resonance elastography，MRE)等，以上技術可通過監測腫瘤內一些可量化的特性參數，在細胞分子功能水平對腫瘤經NAC后發生的變化進行定量比較，客觀反映靶向治療中腫瘤內部的生物學效能，因此定量MRI技術有望成為乳腺癌 NAC 療效早期評價的有效手段。通過查閱文獻資料，綜述DCE-MRI、DWI、1H-MRS等定量MRI分析技術在乳腺癌NAC療效評價中的研究現狀。

1DCE-MRI定量分析

DCE-MRI定量分析技術主要是通過監測感興趣區域內對比劑的時間一信號強度變化特點，并引入合適的藥動學模型計算出血流參數[1]，從細胞分子水平上反映腫瘤新生血管對化療藥物作用的變化。由于對比劑的藥動學過程特別復雜，因此在DCE-MRI定量分析中選擇合適的生物學模型很重要，目前常用的生物學模型是Tofts提出的簡化“兩室模型”，即：血管內(中央室)和血管外(周圍室)[2]。根據該模型可計算對比劑從血管內到血管外的轉移速率即容量轉移常數(volume transfer constant,Ktrans)、對比劑重新回到血管內的速率常數(rate constant,Kep)和血管外細胞外間隙容積分數(extravascular extracellular volume fraction,Ve)，并且三者存在以下關系：Kep=Ktrans/Ve。

DCE-MRI可量化的血流參數決定了其在乳腺癌NAC療效評價中的潛在價值。Venkatasubramanian等[3]用DCE-MRI的血流參數來預測乳腺癌化療療效時發現,化療前Ktrans 值越高的乳腺癌，對化療的反應也越高。這是由于Ktrans反映腫瘤組織血流量及局部的滲透率，Ktrans值越高表明腫瘤新生血管的通透性也越高，腫瘤組織在得到更多的營養物質的同時腫瘤新生血管內化療藥物的分布量也相應增多，使腫瘤對化療的反應性增加。Li等[4]認為化療后第1周,有病理反應和無病理反應的患者Kep值明顯不同,Kep可早期預測乳腺癌NAC療效。Ah-See等[5]對DCE-MRI中多個血流動力學參數研究發現，兩個化療周期后，對化療有病理反應的乳腺癌患者Ktrans、Kep值明顯降低，通過比較分析，發現 Ktrans值是早期預測NAC療效最有價值的參數。Li等[6]研究結果表明，乳腺癌病灶的Ktrans和Kep值明顯高于乳腺良性病變及正常乳腺組織，這是因為在腫瘤血管生成的過程中乳腺癌細血管通透性會明顯增加。經NAC治療后，由于抗腫瘤藥物抑制了腫瘤血管的生成，使部分病理血管閉塞消退，血管通透性減低，導致Ktrans、Kep值明顯降低。目前關于Ve在乳腺癌NAC療效評估中的作用存在較大爭論。Pteralia等[7]研究發現，乳腺癌中Ve值低于乳腺良性病變和正常乳腺組織。Pickles等[8]研究結果表明，對NAC無反應的腫瘤其Ve值顯著增高。而汪曉紅等[9]認為Ve值在 NAC療效評估中價值不大，這是由于化療過程中腫瘤周圍組織會出現不同程度的水腫，導致Ve值變化不穩定。因此,關于Ve值在評估乳腺癌NAC療效中的作用還有待進一步的研究。

2DWI定量分析

DWI定量分析主要是通過對乳腺癌NAC治療前后表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient,ADC)值的變化進行定量分析來評估癌細胞對NAC的早期反應。ADC值與細胞密度有關，當細胞密度減低時，水分子運動變得活躍，ADC值則升高；反之，則ADC值降低。經NAC治療后，若有效，乳腺癌細胞會發生壞死，使細胞密度降低，細胞外間隙擴大，導致腫瘤組織中水分子擴散加快，ADC值會升高。若無效，則癌細胞會繼續增生，細胞密度就會增高，ADC值無明顯變化甚至降低。這提示ADC值變化可作為評價NAC療效的依據。

關于化療之前的ADC值對NAC療效的預測作用，報道結果存在差異。Park等[10]研究發現，初始ADC值低的乳腺癌患者更容易對NAC產生反應。Shin等[11]研究結果表明，病理完全反應組化療前ADC值明顯低于非病理完全反應組，這與Park等[10]的研究結論一致。Li等[12]研究還發現化療前ADC值與化療后體積的變化程度呈負相關，即化療前ADC值越低，化療后乳腺癌病灶體積減小越明顯。而趙林等[13]的研究的結果卻得出了相反的結論，即初始ADC值高的乳腺癌對化療更敏感，并且其預測化療有效的靈敏度和特異度均在80%以上。近年來，還有些研究結果[14-16]顯示化療之前ADC值在有反應組與無反應組比較差異無統計學意義，認為化療前ADC值不能預測腫瘤對NAC的反應。上述研究結果出現差異的原因可能是由于采用了不同標準作為NAC有效和無效的分組依據或是感興趣區域的設定范圍存在差異。

目前關于化療之后ADC值變化對乳腺癌NAC療效預測價值的研究主要集中在化療后的早期。張靜等[17]研究結果表明，隨著NAC療程延長，腫瘤的ADC值逐漸升高，而對NAC無效的腫瘤在治療前后ADC值無明顯變化。曹滿瑞等[18]研究表明，乳腺癌患者在NAC兩個化療周期之后ADC的均值升高；同時組織學顯著反應組ADC值高于非組織學顯著反應組，認為NAC后ADC值的變化有可能是早期預測乳腺癌患者獲得組織學顯著反應的指標。研究表明，化療后ADC值的變化比腫塊大小和體積的變化出現得早[19]。Sharma等[20]應用DWI 對局部晚期乳腺癌患者進行NAC療效評估時發現腫瘤，對NAC有效的腫瘤在第1個化療周期后就可出現ADC值的升高，但在3個化療周期后用ADC值來預測腫瘤對NAC的反應時，其靈敏度顯著低于腫瘤形態的變化，表明DWI能在化療早期檢測出腫瘤對化療的反應，主要體現在化療后早期腫瘤ADC值的明顯升高，而DWI用于乳腺癌NAC療效評估的最佳時間尚有待進一步研究。

DWI評估NAC療效的價值主要在于DWI可提供分子細胞水平的信息改變，從微觀結構來監測NAC療效。通過分析化療前后乳腺癌的ADC值來評預測NAC 治療效果具有重要臨床意義。然而DWI的缺點是空間分辨率比較低，且ADC值易受多種因素的影響，對于小的病灶難以顯示，其進一步的技術改進有待深入研究。

31H-MRS定量分析

目前，乳腺疾病的磁共振波譜研究多集中于1H-MRS，通過對膽堿峰的測定從分子水平來反映NAC治療后腫瘤內部的生物學反應。膽堿峰的檢測是乳腺癌1H-MRS成像的分子基礎[21]，一般乳腺癌細胞膜中膽堿的合成以及分解代謝比正常細胞活躍，癌細胞內的膽堿化合物水平會高于正常細胞，經NAC治療后，1H-MRS譜線上的復合膽堿峰會發生相應的變化，因此通過1H-MRS的譜線能定量分析乳腺癌病灶內代謝物濃度變化，進而評估NAC治療后的療效。Rastogi等[22]研究顯示，經NAC治療后乳腺癌病灶復合膽堿峰減少30%可認為對化療有反應。

1H-MRS定量分析方法主要有內參照和外參照兩種，內參照的參照物是乳腺組織內的水分子，外參照則是根據固定濃度的膽堿復合物和相應計算公式進行定量分析。Baek等[23]用內參照法檢測NAC治療期間膽堿化合物濃度的變化,結果顯示經過1個療程NAC治療后，有反應組膽堿化合物濃度的變化比腫瘤大小的改變要明顯。姜蕾等[24]研究結果表明，1H-MRS 可在腫瘤大小發生改變之前就反映出腫瘤代謝的變化，因此能早期評估乳腺癌NAC療效。Tozaki等[25]在乳腺癌第2個療程NAC治療后，用外參照法定量檢測膽堿化合物濃度,結果表明用膽堿濃度變化率早期預測病理性反應的能力要優于腫瘤大小的變化,其敏感性也較髙。

1H-MRS應用于乳腺癌NAC監測的過程中仍有一定的困難和局限性，特別是對于體積偏小或非局限性的乳腺癌病灶，還需要技術上的升級及磁共振硬件和后處理軟件的改進。

4結語

目前，定量MRI技術無論是在早期預測乳腺癌NAC療效還是評價化療后療效都非常重要，探討定量MRI技術在早期評價乳腺癌NAC療效方面的價值能為臨床制訂最佳治療方案提供依據。由于目前國內外在這方面的研究還沒有一個統一的結論,因而還需大量科學的標準化研究方案來證實。隨著定量MRI技術的不斷發展，出現了一些新的定量MRI技術，包括MT-MRI、MRE等，這些新技術的出現將會為臨床醫師和研究人員提供更多有價值的信息。

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致作者：

1.文章中使用縮略語、略稱、代號時，在首次出現時必須加注中文并寫出英文全稱，如：肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor,HGF)。

2.參考文獻的書寫要規范(包括標點符號)，格式如下：

①期刊： 作者.文題[J].刊名，年，卷(期)：起-止頁碼.

②專著： 著者.書名[M].版次.出版地：出版者，出版年：起-止頁碼.

Research Advances in Evaluation of Effect of Quantitative MRI Techniques on Neoadjuvant Chemotherapy for Breast Cancer

YANGQun,HEYun,RENBo-xu.

(DepartmentofMedicalImaging,MedicalSchoolofYangtzeUniversity,Jingzhou434023，China)

Abstract：Neoadjuvant chemotherapy has become an important part of comprehensive therapy for breast cancer.An effective evaluation method to monitor the response to neoadjuvant chemotherapy is urgently required in clinic to provide an important reference for clinicians to choose optimal chemotherapy program.Recently,quantitative magnetic resonance imaging techniques has showed unique advantages in evaluating early response to neoadjuvant chemotherapy in patients with breast cancer.It can objectively and quantitatively analyze the changes in tumor at the level of cellular and molecular after neoadjuvant chemotherapy by monitoring quantifiable parameters in tumor so as to early predict the response to neoadjuvant chemotherapy before the tumor morphology changes.Therefore,quantitative magnetic resonance imaging techniques is expected to become an effective means in evaluating the response of breast cancer to neoadjuvant chemotherapy.

Key words:Breast cancer; Magnetic resonance imaging; Neoadjuvant chemotherapy; Quantitative analysis

收稿日期：2014-04-24修回日期：2014-08-15編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.08.039

中圖分類號:R737.9； R445.2

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)08-1446-03