血管內(nèi)皮生長因子抑制劑治療銀屑病的研究進(jìn)展

李珺瑩，李紅

血管內(nèi)皮生長因子抑制劑治療銀屑病的研究進(jìn)展

李珺瑩，李紅

銀屑病是一種常見的炎癥性免疫相關(guān)性皮膚病，血管生成是銀屑病致病的一個(gè)關(guān)鍵因素。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）在銀屑病患者的皮損和血漿中顯著升高，許多病例報(bào)告表明VEGF抑制劑治療銀屑病有效?，F(xiàn)有的VEGF抑制劑主要有3大類，包括抗VEGF單克隆抗體、VEGF受體拮抗劑和酪氨酸激酶抑制劑。本文綜述了目前VEGF抑制劑治療銀屑病的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀及前景展望。

銀屑??；血管內(nèi)皮生長因子類；血管內(nèi)皮生長因子抑制劑

銀屑病是一種常見的慢性炎癥性皮膚病，其組織學(xué)特征是真皮和表皮的炎性浸潤，表皮增生，角質(zhì)形成細(xì)胞的異常分化，真皮血管及毛細(xì)血管袢迂曲增加。臨床上真皮血管的增生表現(xiàn)為“Auspitz征”。目前多認(rèn)為銀屑病是病因復(fù)雜的自身免疫性疾病，環(huán)境因素和遺傳傾向?qū)е乱赘袀€(gè)體的發(fā)病。

血管生成是銀屑病組織學(xué)的一個(gè)重要特征，它和局部及全身的血管生成因子包括血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）高度相關(guān)，且VEGF的波動(dòng)與疾病的活動(dòng)度相關(guān)?，F(xiàn)有銀屑病的治療方法中，包括環(huán)孢素、阿維A、富馬酸酯、英夫利昔單抗和補(bǔ)骨脂素長波紫外線（PUVA）都已被證明能抑制血管生成并降低VEGF水平，從而起到治療銀屑病的作用［1］。近年來，關(guān)于血管生成抑制劑的研究逐漸增多，其對銀屑病的治療作用也越來越受到重視。雖然VEGF抑制劑還沒有被正式批準(zhǔn)用于臨床治療銀屑病，但細(xì)胞生物學(xué)和動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，VEGF抑制劑是治療銀屑病的一種新的藥物選擇。本文綜述了目前VEGF抑制劑治療銀屑病的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀及應(yīng)用前景。

1　VEGF

血管生成是指從一個(gè)已存在的血管床上形成新的血管，通常發(fā)生在胚胎形成、傷口愈合和子宮內(nèi)膜周期。病理性血管生成是腫瘤形成的標(biāo)志，但也可發(fā)生在退行性眼病和炎癥的情況下，如關(guān)節(jié)疾病和銀屑?。?］。在正常和病理性血管再生中，VEGF都發(fā)揮了關(guān)鍵作用。VEGF家族有6個(gè)亞型：VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E及胎盤生長因子（PLGF）［3］。其中，VEGF-A（最初稱為血管滲透因子）是第1個(gè)被發(fā)現(xiàn)的亞型。VEGF-A在細(xì)胞內(nèi)能促進(jìn)單核細(xì)胞活化和趨化，控制內(nèi)皮細(xì)胞分化，增加血管通透性［4］。

在皮膚中，VEGF-A主要是由角質(zhì)形成細(xì)胞分泌。銀屑病患者的皮損處和周圍正常皮膚都有高水平的VEGF-A表達(dá)，且其水平與疾病活動(dòng)度相關(guān)。銀屑病患者血漿中的VEGF-A水平也升高，且隨疾病活動(dòng)而波動(dòng)。血漿中高水平的VEGF-A與銀屑病的早期發(fā)?。òl(fā)生在40歲之前）和銀屑病性關(guān)節(jié)炎相關(guān)［5］。2003年，Xia等［6］指出VEGF轉(zhuǎn)基因的健康小鼠可出現(xiàn)炎癥性皮膚損傷表現(xiàn)，其皮損的臨床和組織學(xué)變化類似于人類銀屑病，包括Koebner現(xiàn)象，表皮、真皮和血液中的VEGF高水平表達(dá)，這提示VEGF拮抗劑有助于減輕銀屑病。目前臨床使用的一些傳統(tǒng)的銀屑病的治療方法也與減少VEGF-A的表達(dá)有關(guān)。Andrys等［5］發(fā)現(xiàn)，使用中波紫外線（UVB）聯(lián)合局部外用煤焦油（Goeckerman法）治療銀屑病，可使患者的臨床癥狀顯著改善并降低血漿VEGF-A水平。已有研究表明，富馬酸酯能抑制血管生成，影響內(nèi)皮細(xì)胞功能，抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）-2的表達(dá)［7］。環(huán)孢素通過抑制環(huán)氧酶2從而抑制體外和體內(nèi)血管生成。英夫利昔單抗能降低皮膚和滑膜組織的VEGF表達(dá)，減少組織的血管生成，改善皮膚和關(guān)節(jié)疾病的癥狀［8］。

2　當(dāng)前的VEGF抑制劑

目前還沒有特異性針對銀屑病的VEGF通路的藥物，但是VEGF抑制劑已被批準(zhǔn)應(yīng)用于治療其他疾病，尤其是惡性腫瘤和眼部疾病［9-10］?，F(xiàn)有的VEGF抑制劑通過多種途徑針對VEGF通路起效，包括：（1）直接抑制VEGF蛋白，即抗VEGF單克隆抗體，如貝伐單抗和蘭尼單抗。（2）阻止VEGF受體綁定，即VEGF受體拮抗劑，如阿柏西普和哌加他尼。（3）通過抑制酪氨酸激酶而抑制VEGF受體功能，即酪氨酸激酶抑制劑（TKIs），如舒尼替尼、索拉非尼、凡德他尼和帕唑帕尼。許多新的抗血管生成藥物目前正處于研究當(dāng)中，包括雷莫蘆單抗、西地尼布、尼達(dá)尼布、布立尼布、利尼伐尼、阿西替尼、ABT-751和普啉布林［11］。

3　銀屑病相關(guān)的VEGF抑制劑

3.1貝伐單抗貝伐單抗是一種重組人抗VEGF-A的單克隆抗體，是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療腫瘤的抗血管生成類藥物，2004年被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)作為治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的一線用藥。貝伐單抗也被批準(zhǔn)為治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌和轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌等的二線用藥［12］。貝伐單抗治療許多其他組織腫瘤，包括卵巢癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行當(dāng)中［13］。貝伐單抗還被用于治療多種眼部疾病，包括年齡相關(guān)性黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變、放射性視網(wǎng)膜病變、新生血管性青光眼、角膜新生血管形成和眼部腫瘤等［14］。Akman等［15］報(bào)道，1例60歲的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌同時(shí)伴有泛發(fā)性銀屑病患者，銀屑病病史40年，皮損占體表面積的40%，PASI評分16.8。予貝伐單抗、伊立替康、5-氟尿嘧啶和亞葉酸系統(tǒng)性治療45 d后，患者銀屑病顯著好轉(zhuǎn)，PASI評分降為1.4，腫瘤情況也得到穩(wěn)定控制；繼續(xù)維持治療3個(gè)月后隨訪，銀屑病沒有復(fù)發(fā)。

3.2舒尼替尼舒尼替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，2007年被批準(zhǔn)用于治療腎細(xì)胞癌和晚期胃腸道間質(zhì)瘤。它能夠抑制VEGF蛋白激酶和血小板源性生長因子（PDGF）、干細(xì)胞因子受體（KIT）、FMS樣受體酪氨酸激酶3（FLT-3）。治療其他類型的惡性疾病包括胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和葡萄膜黑色素瘤的實(shí)驗(yàn)也正在進(jìn)行當(dāng)中［16-17］。

Keshtgarpour等［18］報(bào)道了第1例舒尼替尼可改善銀屑病的病例。1例男性轉(zhuǎn)移性腎癌患者，同時(shí)患有20年病史的銀屑病。患者接受干擾素（IFN）-α治療6個(gè)月，其銀屑病病情加重，皮損擴(kuò)大，在軀干形成大的斑塊，故停用IFN-α。4周后予舒尼替尼治療，銀屑病皮損出現(xiàn)消退。值得注意的是，在隨后的舒尼替尼治療周期中，銀屑病在治療間期的停藥階段會(huì)出現(xiàn)加重的情況，但是在下一個(gè)治療周期中又會(huì)得到逐步改善。第2例舒尼替尼改善銀屑病的病例是2010年由Narayanan等［19］報(bào)道的1例60歲轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者，伴有5年的銀屑病病史。在舒尼替尼治療2周后，患者的銀屑病便得到改善；但在2個(gè)治療周期間的停藥階段，銀屑病也出現(xiàn)了周期性加重的情況；在后續(xù)的3年半的舒尼替尼治療中，患者的銀屑病得到持續(xù)而逐步的緩解。

3.3索拉非尼索拉非尼也是酪氨酸激酶抑制劑，被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期腎細(xì)胞癌和非手術(shù)治療的肝癌。目前也被應(yīng)用于治療其他腫瘤，包括非小細(xì)胞肺癌的和血液系統(tǒng)的惡性腫瘤。它是一種口服的多激酶抑制劑，不僅針對VEGFRs，而且也抑制其他激酶，包括細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）和絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶（RAF）［20-21］。

Fournier等［22］報(bào)道了1例78歲的伴有56年銀屑病病史的老年患者，應(yīng)用索拉非尼治療轉(zhuǎn)移性腎透明細(xì)胞癌（腎上腺樣瘤）。治療前，患者的前胸部可見銀屑病的頑固性肥厚性斑塊，面積較大。索拉非尼治療3周后，患者的肥厚性皮損面積縮小，治療1個(gè)月后此處皮損完全消退。治療4個(gè)月后，患者周身的銀屑病皮損完全消退。但因其腎上腺樣瘤對治療出現(xiàn)了耐藥情況，故停用索拉非尼，停藥1個(gè)月后，銀屑病斑塊再次復(fù)發(fā)。再次給予舒尼替尼治療，卻未能改善皮膚狀況。

4　治療銀屑病的新型VEGF抑制劑

許多治療銀屑病的新型VEGF抑制劑也正在研究當(dāng)中，包括單克隆抗體、融合蛋白、酪氨酸激酶抑制劑。雖然這些藥物目前還沒有被批準(zhǔn)用于治療銀屑病，但實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明它們對銀屑病有潛在的治療作用。

4.1單克隆抗體G6-31G6-31是來源于噬菌體庫的下一代合成單克隆抗體，其對小鼠和人類VEGF-A的抑制要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于貝伐單抗［23］。有實(shí)驗(yàn)利用雙等位基因JunB和c-Jun敲除的慢性銀屑病樣皮膚炎癥的轉(zhuǎn)基因小鼠模型來研究G6-31的功效，觀察小鼠皮損的臨床和組織學(xué)變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組12只小鼠予G6-31全身給藥8 d后，有5只小鼠的皮膚炎癥、鱗屑、水腫等癥狀幾乎完全消退，而另外6只小鼠的皮損情況也得到中等程度的緩解。皮損組織學(xué)上的表現(xiàn)也趨于正?；?，如角質(zhì)形成細(xì)胞增殖的減少和表皮厚度的降低；治療組的血管和淋巴管管徑縮小，且血管數(shù)量減少。研究還發(fā)現(xiàn)G6-31能抑制巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的浸潤，同時(shí)降低白細(xì)胞介素（IL）-23和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等細(xì)胞因子的水平。治療組小鼠的VEGF-A、VEGFR-1、VEGFR-2 的mRNA表達(dá)水平也顯著降低［24］。

4.2融合蛋白ValphaValpha是一種嵌合型的融合蛋白，可作為誘導(dǎo)型受體來抑制TNF-α和VEGF-A。它包含VEGFR1的VEGF-A結(jié)合域、TNF受體2（TNFR2）的TNF-α結(jié)合域和人類免疫球蛋白G1的Fc段。Valpha尚未用于人體試驗(yàn)，但是體外實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，Valpha可同時(shí)結(jié)合TNF-α和VEGF-A，減少淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的誘導(dǎo)和降低血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移。一項(xiàng)利用VEGF-A轉(zhuǎn)基因小鼠的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，相比依那西普和阿柏西普，Valpha能顯著減少表皮增生、減少血管和淋巴管的面積域［25］。

4.3酪氨酸激酶抑制劑NVP-BAW2881NVP-BAW2881是一種針對小鼠、豬和人類的VEGFR2的酪氨酸激酶抑制劑，可口服和局部用藥，但尚未用于人體試驗(yàn)。體外研究表明，NVP-BAW2881能抑制人類臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞和淋巴內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和血管的形成［26］。

VEGF-A轉(zhuǎn)基因小鼠的體內(nèi)研究表明，NVP-BAW2881口服和局部給藥能顯著改善小鼠耳部的銀屑病樣的皮膚炎癥。治療后小鼠皮損處在組織學(xué)上顯示，白細(xì)胞浸潤減少，表皮過度增生減少，表皮角質(zhì)形成細(xì)胞分化趨于正常和血管異常的減少。且治療組小鼠的血管內(nèi)徑縮小，數(shù)量減少。與對照組小鼠相比，治療組小鼠耳部腫脹、皮膚炎癥、淋巴結(jié)腫大和皮膚紅斑的癥狀顯著改善。雖然兩種給藥方式都是有效的，但NVP-BAW2881的系統(tǒng)給藥比局部給藥療效更強(qiáng)。同時(shí)，NVP-BAW2881的局部給藥也能有效降低VEGF-A誘導(dǎo)的小鼠和豬的皮膚血管的通透性［26］。

5　結(jié)語

VEGFs介導(dǎo)的異常血管生成是銀屑病發(fā)病的一個(gè)關(guān)鍵因素。雖然由于銀屑病發(fā)病機(jī)制的多樣性和復(fù)雜性，VEGF抑制劑目前還不能應(yīng)用于所有的銀屑病患者；但是，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)表明，通過抑制VEGF-A而起效的藥物在治療銀屑病方面還是很有發(fā)展?jié)摿Φ模?7］。

許多潛在的治療方法也正在探索新的途徑。其中，TKIs可以局部給藥，與全身給藥相比，具有安全性高、治療費(fèi)用低的優(yōu)勢。嵌合型誘導(dǎo)型受體（如Valpha）的出現(xiàn)，更是具有雙重療效的潛力，其優(yōu)勢是一個(gè)分子可以針對VEGF-A和TNF-α兩個(gè)靶向目標(biāo)起效。當(dāng)然應(yīng)用時(shí)應(yīng)考慮VEGF抑制劑可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)。關(guān)于抗VEGF治療的遺傳標(biāo)記預(yù)測的研究也在進(jìn)行中，這些藥理遺傳學(xué)標(biāo)記的研究將有助于甄別可能受益于VEGF靶向療法的銀屑病患者，使其治療的有效性和安全性獲得最大化收益［28］。

［1］Meissner M，Doll M，Hrgovic I，et al.Suppression of VEGFR2 expression in human endothelial cells by dimethylfumarate treatment: evidence for anti-angiogenic action［J］.J Invest Dermatol，2011，131 （6）:1356-1364.

［2］Bianchi E，Scarinci F，Grande C，et al.Immunohistochemical profile of VEGF，TGF-β and PGE2 in human pterygium and normal conjunctiva:experimental study and review of the literature［J］.Int J Immunopathol Pharmacol，2012，25（3）:607-615.

［3］Kiselyov A，Balakin K V，Tkachenko SE.VEGF/VEGFR signalling as a target for inhibiting angiogenesis［J］.Expert Opin Investig Drugs，2007，16（1）:83-107.

［4］Ferrara N.Vascular endothelial growth factor:basic science and clinical progress［J］.Endocr Rev，2004，25（4）:581-611.

［5］Andrys C，Borska L，Pohl D，et al.Angiogenic activity in patients with psoriasis is significantly decreased by Goeckerman's therapy ［J］.Arch Dermatol Res，2007，298（10）:479-483.

［6］Xia YP，Li B，Hylton D，et al.Transgenic delivery of VEGF to mouse skin leads to an inflammatory condition resembling human psoriasis［J］.Blood，2003，102（1）:161-168.

［7］García-Caballero M，Marí-Beffa M，Medina Má，et al.Dimethylfumarate inhibits angiogenesis in vitro and in vivo:a possible role for its antipsoriatic effect［J］？J Invest Dermatol，2011，131（6）:1347-1355.

［8］Brotas AM，Cunha JM，Lago EH，et al.Tumor necrosis factor-alpha and the cytokine network in psoriasis［J］.An Bras Dermatol，2012，87 （5）:673-681.quiz 682.

［9］Korpanty G，Smyth E.Anti-VEGF strategies-from antibodies to tyrosine kinase inhibitors:background and clinical development in human cancer［J］.Curr Pharm Des，2012，18（19）:2680-2701.

［10］Veritti D，Sarao V，Lanzetta P.Neovascular age-related macular degeneration［J］.Ophthalmologica，2012；227（Suppl 1）:11-20.

［11］Aggarwal C，Somaiah N，Simon G.Antiangiogenic agents in the management of non-small cell lung cancer:where do we stand now and where are we headed［J］？Cancer Biol Ther，2012，13（5）247-263.

［12］Summers J，Cohen MH，Keegan P，et al.FDA drug approval summary:bevacizumab plus interferon for advanced renal cell carcinoma［J］.Oncologist，2010，15（1）:104-111.

［13］Aghajanian C，Blank S V，Goff BA，et al.OCEANS:a randomized，double-blind，placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian，primary peritoneal，or fallopian tube can-cer［J］.J Clin Oncol，2012，30（17）:2039-2045.

［14］Saeed MU，Gkaragkani E，Ali K.Emerging roles for antiangio-genesis factors in management of ocular disease［J］.Clin Ophthalmol，2013，7:533-543.

［15］Akman A，Yilmaz E，Mutlu H，et al.Complete remission of psoriasis following bevacizumab therapy for colon cancer［J］.Clin Exp Dermatol，2009，34（5）:e202-e204.

［16］Raymond E，Hammel P，Dreyer C，et al.Sunitinib in pancreatic neuroendocrine tumors［J］.Target Oncol，2012，7（2）:117-125.

［17］Velho TR，Kapiteijn E，Jager MJ.New therapeutic agents in uveal melanoma［J］.Anticancer Res，2012，32（7）:2591-2598.

［18］Keshtgarpour M，Dudek AZ.SU-011248，a vascular endothelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，controls chronic psoriasis［J］.Transl Res，2007，149（3）:103-106.

［19］Narayanan S，Callis-Duffin K，Batten J，et al.Improvement of psoriasis during sunitinib therapy for renal cell carcinoma［J］.Am J Med Sci，2010，339（6）:580-581.

［20］Zhang J，Gold KA，Kim E.Sorafenib in non-small cell lung cancer ［J］.Expert Opin Investig Drugs，2012，21（9）:1417-1426.

［21］Zauli G，Voltan R，Tisato V，et al.State of the art of the therapeutic perspective of sorafenib against hematological malignancies［J］.Curr Med Chem，2012，19（28）:4875-4884.

［22］Fournier C，Tisman G.Sorafenib-associated remission of psoriasis in hypernephroma:case report［J］.Dermatol Online J，2010，16（2）:17.

［23］O'Connor J P，Carano RA，Clamp AR，et al.Quantifying antivascular effects of monoclonal antibodies to vascular endothelial growth factor:insights from imaging［J］.Clin Cancer Res，2009，15（21）:6674-6682.

［24］Schonthaler HB，Huggenberger R，Wculek SK，et al.Systemic anti-VEGF treatment strongly reduces skin inflammation in a mouse model of psoriasis［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2009，106（50）: 21264-21269.

［25］Jung K，Lee D，Lim HS，et al.Double anti-angiogenic and anti-inflammatory protein Valpha targeting VEGF-A and TNF-alpha in retinopathy and psoriasis［J］.J Biol Chem，2011，286（16）:14410-14418.

［26］Halin C，F(xiàn)ahrngruber H，Meingassner JG，et al.Inhibition of chronic and acute skin inflammation by treatment with a vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor［J］.Am J Pathol，2008，173（1）:265-277.

［27］Crawshaw AA，Griffiths CEM，Young HS.Investigational VEGF antagonists for psoriasis［J］.Expert Opin Invest Drugs，2012，21（1）:33-43.

［28］Agosta E，Lazzeri S，Orlandi P，et al.Pharmacogenetics of anti-angiogenic and antineovascular therapies of age-related macular degeneration［J］.Pharmacogenomics，2012，13（9）:1037-1053.

（2014-09-10收稿2014-10-20修回）

（本文編輯閆娟）

Advances of vascular endothelial growth factor inhibitors in the treatment of psoriasis

LI Junying，LI Hong
Department of Dermatology，The Affiliated Hospital of Tianjin Academy of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 300121，China

Psoriasis is a common inflammatory autoimmune disease.Angiogenesis is known to be a key pathogenic feature of psoriasis.The elevation of vascular endothelial growth factor（VEGF）has been demonstrated in the skin and plasma of patients with psoriasis.A number of case reports have indicated that VEGF inhibitor is effective in patients with psoriasis. VEGF inhibitors are consisted of three categories:anti-VEGF monoclonal antibodies，VEGF receptor antagonists and tyrosine kinase inhibitors.This article reviewed the current clinical application and therapeutic potential of VEGF inhibitors in psoriasis.

psoriasis；vascular endothelial growth factors；VEGF inhibitor

R751

ADOI：10.11958/j.issn.0253-9896.2015.03.030

天津市中醫(yī)藥管理局科技基金（13020）

天津市中醫(yī)藥研究院附屬醫(yī)院皮膚科（郵編300120）

李珺瑩（1978），女，主治醫(yī)師，碩士，主要從事銀屑病及免疫性皮膚病的研究