血小板源性生長因子C和D在腎臟疾病中的研究進展

徐　聰(綜述)，劉云啟(審校)

(濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，山東 濱州 256603)

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血小板源性生長因子C和D在腎臟疾病中的研究進展

徐聰△(綜述)，劉云啟※(審校)

(濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，山東 濱州 256603)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.008

近年來，諸多學(xué)者對血小板源性生長因子(platelet-derived growth factor，PDGF)-C和PDGF-D在腎臟中的作用進行了初步研究，其中包括PDGF-C促進平滑肌細胞增殖、刺激新生血管形成，PDGF-D促進腎小球系膜細胞增殖、促進腫瘤生長等病理生理過程[1]。另外，PDGF-C和PDGF-D在膜性腎病、系膜增生性腎小球腎炎、微小病變型腎病、糖尿病腎病中的作用和致病機制方面的研究也取得了一定進展。現(xiàn)就PDGF-C和PDGF-D在腎臟疾病中的研究進展進行綜述。

1PDGF-C和PDGF-D的結(jié)構(gòu)及特點

PDGF家族包括4個亞型(PDGF-A、-B、-C和-D)[1]和兩個酪氨酸激酶受體，即PDGF受體α(PDGF receptor α，PDGFR-α)和PDGFR-β[2]。對于PDGF-A、PDGF-B的研究已有20余年的歷史，兩者共同特點是具有一個高度保守的結(jié)構(gòu)域，即PDGF/血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)結(jié)構(gòu)域，它們有PDGF-AA、PDGF-BB和PDGF-AB 3種二聚體組成形式。PDGF-C和PDGF-D是PDGF家族的特殊亞型，它們具有2個結(jié)構(gòu)域[3-4]，即C端的PDGF/VEGF結(jié)構(gòu)域和N端CUB結(jié)構(gòu)域。PDGF-C與DGF-D分別是由345和370個氨基酸殘基組成的多肽，信號肽切割位點在第22與第23位殘基之間，分泌蛋白的長度分別為323和348個氨基酸殘基，分子質(zhì)量分別為36 700和40 200。PDGF-C有3個公認的N-連接糖基化位點(氨基酸殘基25、55及254)，而PDGF-D 只有1個N-連接糖基化位點(氨基酸殘基276)。與PDGF-B相比，PDGF-C的結(jié)構(gòu)可能與VEGF-A更相似[5]，它是由6個外顯子編碼的蛋白質(zhì)。PDGF-D、PDGF-C與其他PDGF家族成員不同，其分泌處于潛在狀態(tài)[6]。PDGFR由α(PDGFR-α)和β(PDGFR-β)兩種亞單位組成，所以PDGF受體共有3種不同的二聚體亞型，即PDGFR-αα、PDGFR-ββ和PDGFR-αβ。PDGFR-α與PDGFR-β有相似的生物學(xué)作用，PDGFR-α能結(jié)合并激活A(yù)、B、C鏈而PDGFR-β主要與與B、D鏈結(jié)合[4]。

2PDGF-C、PDGF-D在各組織器官中的表達及意義

PDGF信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路一直被廣泛研究，至20世紀70年代，PDGF作為促進平滑肌細胞增殖的血清因子第1次被提出[7]。PDGF-C和PDGF-D是PDGF家族新發(fā)現(xiàn)的兩種亞型。PDGF-C在胚胎發(fā)育和成體組織中均具有重要的功能，其有利于正常心、耳、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及腎臟的生長。在成人中， PDGF-C主要在腎臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)高表達；PDGF-D主要存在于腎臟、眼、大腦以及肺中，在牙周礦化中也發(fā)揮著重要作用[5]。PDGF-C與PDGF-D均在進行性腎臟疾病、膠質(zhì)母細胞瘤/髓母細胞瘤等器官的纖維化中發(fā)揮重要的作用[5]。W?gs?ter等[8]證明，PDGF-C和PDGF-D同PDGF-A和PDGF-B一樣，通過激活基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)的活性而影響單核細胞的遷移。Chen等[9]穩(wěn)定轉(zhuǎn)染PDGF-D基因到血管平滑肌細胞后發(fā)現(xiàn)，其使細胞遷移增加了2.2倍，增殖增加了2.3倍，并刺激了MMP-2的產(chǎn)生。這些結(jié)果表明，PDGF-D可引起內(nèi)膜增生，其可作為防止冠狀動脈成形術(shù)后血管再狹窄的一個指標。

PDGF-C、PDGF-D與腫瘤也密切相關(guān)，PDGF-C在尤文肉瘤，PDGF-D在肺癌、前列腺癌以及卵巢癌中高表達[5]。Wu等[4]證實，PDGF-D通過增加腫瘤細胞的增殖率、刺激腫瘤新生血管形成，誘導(dǎo)細胞轉(zhuǎn)化和促進腫瘤生長。

3PDGF-C、PDGF-D在腎臟疾病中的表達及意義

PDGF調(diào)節(jié)著多種病理生理活動(包括細胞增殖、遷移、細胞外基質(zhì)積聚、組織滲透性及血流動力學(xué)等)，在腎臟中屬于最典型的生長因子系統(tǒng)，并且越來越多的證據(jù)表明，PDGF家族是腎臟纖維化發(fā)展的關(guān)鍵因素[1]。PDGF-C被確定為大鼠腎小球系膜細胞的有絲分裂原[2]。在胎兒腎臟中，PDGF-C在系膜區(qū)、輸尿管上皮細胞和未分化的間充質(zhì)細胞中表達；在成年腎臟中，PDGF-C在腎小球壁層上皮細胞、腎小囊、腎小管上皮細胞(遠端小管、集合管)及動脈內(nèi)皮細胞中表達[10]。PDGF-C在正常組織和病理組織中均有表達，正常組織中，PDGF-C 信使RNA(mRNA)只在腎小球壁層上皮細胞和平滑肌細胞中表達；但在損傷組織中，PDGF-C在腎小管和腎間質(zhì)中的表達明顯上調(diào)，這可能與腎纖維化的發(fā)生機制有關(guān)[7]。膜增殖性腎小球腎炎大鼠中，PDGF-C僅在腎小球中的表達明顯上調(diào)，而在腎小管上皮細胞和血管內(nèi)皮細胞中的表達維持正常[2]。

Eitner等[10]和Moriya等[11]發(fā)現(xiàn)，60周齡的糖尿病大鼠出現(xiàn)嚴重的腎小管間質(zhì)疾病，表現(xiàn)為腎小管萎縮、腎小管微囊擴張，這些損傷部位的腎小管間質(zhì)PDGF-C的表達顯著上調(diào)。已有實驗證實，在膜性腎病、微小病變腎小球疾病以及移植腎病中，腎小球PDGF-C的表達明顯上調(diào)，并在幾乎所有的足細胞中高表達。在膜性腎病中，PDGF-C mRNA較正常mRNA的合成增加了4.3倍[5]。

在系膜增生性腎小球腎炎中，PDGF-C有促血管生成的作用。Boor等[12]通過對伴有廣泛腎小球內(nèi)皮細胞損傷的系膜增生性腎小球腎炎大鼠進行刺激或抑制PDGF-C表達的實驗，并評估PDGF-C在血栓性微血管病小鼠模型中的作用，結(jié)果表明，刺激PDGF-C的表達可以擴大腎小球內(nèi)皮細胞的范圍，促進細胞增殖，上調(diào)腎小球成纖維細胞生長因子2的表達，顯著減少大鼠腎小球膜溶解和微血管瘤形成；相反，抑制PDGF-C的表達可降低腎小球內(nèi)皮細胞范圍和細胞增殖，增加腎小球膜溶解。同樣，在小鼠血栓性微血管病中，抑制PDGF-C的表達可以加重病情，減少腎小球內(nèi)皮細胞范圍[12]。PDGF-C可間接地促進血管生成，其可通過腎小球系膜細胞和巨噬細胞誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞的有絲分裂而促進血管生成[1]。腎小球內(nèi)皮細胞損傷是多種疾病共同的發(fā)生機制，涉及腎小球內(nèi)皮細胞修復(fù)的藥物可能有希望治療多種疾病。

腎小球系膜細胞增生或基質(zhì)積聚是許多漸進性腎臟疾病的共同特點。最近發(fā)現(xiàn)，PDGF-D是一種新型的腎小球系膜細胞增殖的介質(zhì)[12]。Hudkins等[13]將腺病毒結(jié)構(gòu)編碼的PDGF-B、-C和-D注射到小鼠體內(nèi)，結(jié)果顯示血液中含有高水平PDGF-D的小鼠發(fā)展為嚴重的系膜增生性腎小球腎炎。這項研究為PDGF-D是一種腎小球系膜細胞有絲分裂原提供了有利依據(jù)。該研究還發(fā)現(xiàn)，PDGF-D未啟動導(dǎo)致系膜增生性腎小球腎炎的其他類型的細胞，包括單核/巨噬細胞[13]。但Ostendorf等[14]證實，抗PDGF-D治療可以降低腎皮質(zhì)單核細胞/巨噬細胞浸潤。研究證實，抗PDGF-D治療在維持腎功能方面也具有長遠意義，其能更好地保存腎臟的形態(tài)[15-16]。抗PDGF-D不僅給系膜增生性疾病的治療帶來了希望，也給腎小管間質(zhì)損壞等繼發(fā)病變的治療帶來了希望。

PDGF-C、PDGF-D在腎纖維化和肝纖維化過程中的作用有一定差異。Martin等[17]的研究表明，在腎臟纖維化中，PDGF-C缺乏或抗PDGF-C可導(dǎo)致PDGFR-α和PDGFR-β鏈的表達降低，但在肝纖維化中未見降低，甚至PDGFR-β的表達增加，PDGF-C缺乏或抗PDGF-C未起到保護肝纖維化的作用。Borkham-Kamphorst等[18]研究發(fā)現(xiàn)，只有刺激PDGF-B或PDGF-D時，肝星狀細胞或肌纖維母細胞才能顯著增殖，而刺激PDGF-A或PDGF-C則不能。對肝門區(qū)肌纖維母細胞的體外研究表明，PDGF-B和PDGF-D的表達在肝纖維化中起主導(dǎo)作用[17,19]。在腎纖維化過程中，PDGF-C誘導(dǎo)成纖維細胞趨化因子的表達，刺激成纖維細胞增生、上皮細胞遷移及中性粒細胞浸潤，加重腎臟的炎癥和纖維化[5]。PDGF-C缺乏顯著減少腎白細胞的浸潤，但對肝臟中白細胞的浸潤卻無顯著影響[20]。總之，腎纖維化與肝纖維化存在顯著差異，抗PDGF-C治療可能對肝纖維化無效果。

4結(jié)語

目前， PDGF-C與PDGF-D越來越多的受到關(guān)注，其在人胚胎發(fā)育和成體各組織器官中均具有重要功能，尤其在腎臟疾病中有重要意義，以PDGF-C和PDGF-D為新靶點的治療方法給慢性腎病患者帶來了希望。但目前PDGF家族在泌尿系統(tǒng)中的作用的研究尚處于初級階段，有關(guān)PDGF-C/-D介導(dǎo)的多種腎臟疾病的具體分子機制、抗PDGF-C/-D藥物的研發(fā)等方面仍需要深入研究。

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摘要：血小板源性生長因子(PDGF)家族可調(diào)節(jié)多種病理生理活動，在腎臟中屬于最典型的生長因子系統(tǒng)，并且越來越多的證據(jù)表明PDGF家族是多種腎臟疾病發(fā)展的關(guān)鍵因素。PDGF-C和PDGF-D是新發(fā)現(xiàn)的PDGF家族的兩個亞型，與PDGF-A和PDGF-B在結(jié)構(gòu)和功能上有一定差異，其在胚胎發(fā)育、惡性腫瘤、傷口愈合、動脈粥樣硬化以及多個器官的纖維化中起重要作用。

關(guān)鍵詞：腎臟疾病；血小板源性生長因子C；血小板源性生長因子D

Research Progress of PDGF-C and PDGF-D in Kidney DiseasesXUCong,LIUYun-qi.(DepartmentofNephrology,theAffiliatedHospitalofBinzhouMedicalUniversity,Binzhou256603,China)

Abstract:The platelet-derived growth factor(PDGF) family regulates multiple pathophysiologic events,and it belongs to the most typical growth factor systems of kidney,and there are more and more evidence indicating that PDGF family is the key factor of the development of multiple renal diseases.Recently, two new members of the PDGF-family were discovered, namely PDGF-C and PDGF-D,they were different from PDGF-A and PDGF-B in structure and function.PDGF-C and PDGF-D play important roles in embryonic development,malignancy,wound healing,atherosclerosis, and fibrosis of multiple organs.

Key words：Kidney diseases； Patelet-derived growth factor -C; Platelet-derived growth factor-D

收稿日期：2014-04-21修回日期：2014-08-08編輯：辛欣

中圖分類號：R692

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)05-0789-03