微RNA與心房顫動發病機制的研究進展

陳文江(綜述)，陳　燦(審校)

(廣東醫學院附屬醫院心血管內科，廣東 湛江 524001)

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微RNA與心房顫動發病機制的研究進展

陳文江△(綜述)，陳燦※(審校)

(廣東醫學院附屬醫院心血管內科，廣東 湛江 524001)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.013

心房顫動(房顫)是臨床上最常見的持續性心律失常，主要分為初發房顫、陣發性房顫、持續性房顫、長程持續性房顫、永久性房顫和孤立性房顫等。房顫的總體發病率為1%～2%，然而，由于一些患者并沒有房顫癥狀和并發癥，房顫真正的發病率可能遠遠高于此水平,且房顫的發病率隨年齡增加而增加[1]。在兒童中除做過心臟手術的患者基本沒有房顫發生，在60歲以下人群中發病率不足1%，而在65歲以上人群中發病率達6%，在80歲以上人群達10%[2]。房顫是一種進行性發展疾病，25%～30%的患者會在5年內發展為持續性房顫，約半數患者會在10年內進行性發展[3]。目前對房顫發生的機制尚不完全清楚，認為是多因素作用導致，主要與觸發和維持兩方面有關。最近幾年的研究顯示，房顫的發生與心房的結構重構和電重構密切相關；另外微RNA(micro RNA，miRNA)的異常表達可導致房顫發生的易患性增加[4]。現對miRNA與房顫發病機制的研究進展進行綜述。

1miRNA簡介

miRNA是新近發現的一類長度為17～25個核苷酸的參與基因轉錄后水平調控的非編碼小分子RNA。近年來，非編碼RNA逐漸成為醫學研究的熱點，尤其以miRNA為研究重點。據最新miRBase 21注冊統計，在人類中已經發現1881個前體miRNA和2588個成熟miRNA[5]。隨著大量miRNA的發現，其功能也越來越清晰，研究表明miRNA參與多種疾病的發生、發展，包括腫瘤、神經系統疾病、內分泌系統疾病等，具有調節細胞增殖、遷移、死亡、凋亡、分化、個體發育等生物學功能[4,6]。

2miRNA與房顫的相關研究

目前已經發現多種miRNA參與調控心血管發育及心血管疾病的病理生理過程，有可能成為基因治療靶點。現有大多數研究都顯示miRNA通過調控作用于心房的結構重構和電重構的靶基因而在房顫的發生、發展中發揮作用[4,6]。從理論上講，任何參與調節心房結構重構和電重構相關基因的miRNA表達失調都可能與房顫的發生、發展相關。

2.1miRNA-1近年來研究發現，心房重構是房顫發生、發展的重要因素。在冠心病相關的心律失常中[7]，miRNA-1調節內向整流鉀通道2.1(inward rectifier potassium channel 2.1，Kir2.1)的表達，miRNA-1的水平在房顫患者中顯著降低，可能通過導致Kir2.1亞基的上調而使心臟內向整流鉀通道電流增加。另有研究表明[8]，miRNA-1的高表達可以抑制鉀離子內向整流通道蛋白J2(potassium inwardly-rectifying channel,subfamily J,member 2，KCNJ2)和間隙連接蛋白α1(gap junction protein alpha-1,GJA1)的表達、翻譯，使它們編碼的Kir2.1蛋白和連接蛋白43的表達降低，從而減慢電信號的傳導而導致房顫的發生。另外，高表達miRNA-1會增加心房肌細胞Ca2+內流從而導致房顫；并且證實KCNJ2、GJA1、Kir2.1和連接蛋白43參與房顫的病理生理過程[9]。亦有研究發現，miRNA-1可能通過調節K+通道的重構，使心肌細胞膜電位水平發生改變導致心房電重構而造成房顫[10]。

2.2miRNA-21心房纖維化是房顫發生的重要病理生理機制，但是其具體信號轉導機制還不完全清楚。在轉基因小鼠中過表達Ras相關的C3肉毒素底物1會導致心房纖維化和特發性房顫；同時證實miRNA-21通過調控快速發育生長因子同源蛋白1而導致房顫發生，并且導致結締組織生長因子(connective tissue growth factor,CTGF)高表達[11]。同時進行miRNA-21敲除發現心房纖維化減輕和房顫發生率降低。亦有研究證實，miRNA-21通過調節基質金屬蛋白酶2而導致心房纖維化，與房顫發生、發展密切相關[12]。由此可見，miRNA-21參與心房纖維化造成結構重構而導致房顫發生。

2.3miRNA-133和 miRNA-590房顫的發病率隨著年齡增加而增大，房顫最主要的特征是心房結構改變，即重構，其可導致持續房顫。隨著miRNA的發現，將一些年齡相關性基因的轉錄后水平調節進行了大量研究，其中以血管轉化生長因子β1(transforming growth factor β1，TGF-β1)研究較為突出。miRNA-133調節TGF-β1及其受體使心房纖維化而導致房顫發生。現在多認為TGF-β1與miRNA-133密切相關[9,10,13-15]，miRNA-133在房顫心房重構中起重要作用。研究表明，其靶基因可能有電壓門控鉀通道蛋白亞家族H2 和Q1、超級化激活環核苷酸調控的陽離子通道2和通道4、CTGF等，可能同時調節了電重構和結構重構。另外，miRNA-590[14]也通過調節TGF-β1及其受體而導致心房纖維化，證實其有促纖維化作用，可能是房顫的一個治療靶點。

2.4miRNA-30房顫是最常見的持續性心律失常，其主要組織學改變是心房纖維化，CTGF是細胞纖維化的一個重要因子并被作為一個治療靶點。關于CTGF與纖維化研究較多，但是其轉錄后水平的調節研究較少。研究證實[16]，miRNA-30與心房纖維化負相關，參與心房結構重構，并證實CTGF是miRNA-30的一個直接靶基因。

2.5miRNA-26和miRNA-212房顫與miRNA的研究主要是通過患者心房組織和動物模型進行，其病理變化主要為心房纖維化，病理生理過程主要為心房結構重構和電重構。研究證實[17]，miRNA-26可以通過核因子κB介導調控Ⅰ型膠原和CTGF而導致心房纖維化造成心房結構重構，因此，可以預見miRNA-26應該與房顫發生有關。而在風濕性心臟病合并房顫的患者和實驗犬房顫模型中，miRNA-26通過電重構導致房顫，具體表現為miRNA-26通過調控Kir2.1/KCNJ2，活化T細胞核因子，使K+內流增加，從而縮短心房動作電位時間而促發房顫[18]。另有研究證實，miRNA-212亦有相同調控作用[19]。

2.6miRNA-328和miRNA-155miRNA導致房顫的過程中，對靶基因的調控并非是一對一的調控，而是呈現網絡狀調控。有研究證實，房顫相關miRNA-328的靶基因是L型Ca2+通道的α1C亞單位基因和鈣離子通道β1亞單位，可調控L型Ca2+通道的兩種亞基蛋白，造成L型Ca2+內流改變而縮短心房動作電位時間,參與房顫的電重構[20]。另外有研究證實，miRNA-155與miRNA-328有類似調節功能，都作用于L型Ca2+通道的α1C亞單位基因導致電重構而造成房顫[16]。

2.7miRNA-499最近研究顯示，鈣激活鉀通道超家族N成員3基因與房顫密切相關，其編碼小電導鈣激活鉀通道3，miRNA-499在房顫患者中明顯高表達，與小電導鈣激活鉀通道3呈負性調控，通過細胞功能實驗證實miRNA-499在房顫的發生、發展中起重要作用，主要參與電重構[21]。

另外，miRNA-1[7-10]、miRNA-29[22]、miRNA-146[16]和miRNA-208[23]都被證實參與心房纖維化，導致其結構重構而造成房顫。

3小結

miRNA與房顫的發病機制密切相關，而miRNA 的主要特性是可以作用于多個靶點呈現網絡狀調控，因此，如果以 miRNA 為靶點的藥物不是作用于單一靶點而是調控多個靶點，那么miRNA 成為抗心律失常藥物的前景將極具研究性，可能會為房顫的治療帶來突破性進展。另外，隨著研究的深入，房顫的發生可能與血液中循環miRNA有關，但是循環miRNA與房顫之間的研究較少，具體機制尚不清楚。現在已有報道將血漿中循環miRNA作為房顫發生、發展的標志物，如研究證實血漿中循環miRNA-150[24]、miRNA-29[22]房顫患者中的表達明顯高于對照組。對于心血管系統疾病而言，活體組織不易獲得，因此通過檢測循環血中的生物標志物對病情進行評估一直是研究的熱點，也為房顫和miRNA的研究提供了一個新的方向。但是將血漿或血清中miRNA作為房顫標志物的研究還相對較少且是小樣本的病例對照研究，而對于血漿、血清miRNA的產生機制、存在形式、生物學功能等尚不清楚，需要進一步深入研究。

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摘要：心房顫動(房顫)是臨床心血管疾病最常見的心律失常之一，其發病率隨年齡的增長而顯著增加，具有高住院率、高致殘率和高病死率的特征，其發病機制尚不完全清楚。近年來研究發現，微RNA參與基因轉錄后水平的調控，在心血管系統主要參與調控心血管系統的發育和多種心血管疾病的病理生理過程，與房顫的發生、發展密切相關，其具體機制主要是通過參與調節和心臟重構相關的靶基因而導致房顫。

關鍵詞：心房顫動；微RNA；循環微RNA；心血管疾病

Advances of Mechanism of Atrial Fibrillation and Some Related miRNAsCHENWen-jiang,CHENCan.(DepartmentofCardiovascular,AffiliatedHospitalofGuangdongMedicalCollege,Zhanjiang524001,China)

Abstract:Atrial fibrillation is the commonly encountered clinical arrhythmia associated with pronounced morbidity and mortality.The prevalence of AF increases with age and with stroke being the most critical complication.MicroRNA (miRNA) has rapidly emerged as one of the key players in the gene expression regulatory.In the cardiovascular system,miRNA is mainly involved in its growth and development,and a variety of pathological processes of cardiovascular disease.The potential roles of miRNA in controlling atrial fibrillation have recently been investigated and suggest that miRNA′s modifications impact on atrial fibrillation.

Key words:Arial fibrillation;MicroRNA;Circulating microRNA;Cardiovascular disease

收稿日期：2014-02-28修回日期：2014-08-14編輯：鮑淑芳

中圖分類號：R541.75

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)05-0801-03