心肌肥厚發(fā)生機制及藥物治療的研究進展

吳小龍，薛明明，司明明(綜述)，孫利軍(審校)

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，呼和浩特 010059)

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心肌肥厚發(fā)生機制及藥物治療的研究進展

吳小龍△，薛明明※，司明明(綜述)，孫利軍(審校)

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，呼和浩特 010059)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.014

心肌肥厚在細胞水平是心肌細胞體積的增大，即細胞直徑增寬，長度增加；在組織水平則表現(xiàn)為心室質(zhì)量增加。在容量負荷過重的患者的心肌組織中，肌小節(jié)復(fù)制以串聯(lián)的方式排列，心肌細胞長度的增加表現(xiàn)為離心性肥大；在壓力負荷過重的患者的心肌組織中，肌小節(jié)復(fù)制以并行的方式排列，心肌細胞直徑增加，表現(xiàn)為向心性肥大。

心肌肥厚的轉(zhuǎn)變過程分為3個階段：肥厚進展期、肥厚代償期及肥厚失代償期。心肌肥厚的發(fā)生目前認為主要與下列因素有關(guān)。

1機械性因素

1.1壓力負荷壓力負荷是引起心肌肥厚的重要信號之一，多數(shù)學(xué)者認為可能存在直接和間接兩種作用方式。直接作用：細胞的生長依賴于細胞外刺激，壓力負荷不斷增加，引起充盈壓增加，心室壓升高，導(dǎo)致心肌細胞需求性缺氧，這些信號通過牽張敏感性離子通道和細胞外基質(zhì)-整合素-細胞骨架系統(tǒng)進行轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而誘發(fā)多種心肌肥厚反應(yīng)，包括蛋白激酶激活、基因重組、蛋白質(zhì)合成增加等[1]。間接作用：壓力負荷增加，刺激心肌組織產(chǎn)生多種神經(jīng)體液因子，直接刺激細胞生長；另外還可作為次級信號分子，調(diào)節(jié)細胞對壓力負荷的適應(yīng)性反應(yīng)[2]。

Ernst等[3]研究發(fā)現(xiàn)，小劑量的利尿劑——氫氯噻嗪對大鼠壓力超負荷性心肌肥厚有一定的干預(yù)作用，其可能通過下調(diào)血管緊張素Ⅱ(angiotensinⅡ，AngⅡ)1型受體的表達，顯著減少心肌膠原的合成，上調(diào)一氧化氮合酶的表達，增加一氧化氮(nitric oxide，NO)的產(chǎn)生，而NO是心肌肥厚的抑制因素。

1.2容量負荷與壓力負荷類似，容量負荷也可能存在直接作用和間接作用兩種方式，不同之處在于，容量負荷過重時，心室容積增大，心室壁壓力增加，心室壁變薄，收縮蛋白以串聯(lián)的方式聚集，胚胎蛋白表達增強，心肌細胞變長，表現(xiàn)為離心性肥厚。

2神經(jīng)體液因素

2.1腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RASS)RASS是人體調(diào)節(jié)血壓的重要激素系統(tǒng)，血管緊張素原在腎素的作用下轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅰ，后者在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶作用下轉(zhuǎn)化為AngⅡ。AngⅡ作用于血管平滑肌，使全身微動脈收縮，促使動脈血壓升高，同時還可以刺激腎上腺合成和釋放醛固酮，參與心肌肥厚的早期信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。心肌組織中的AngⅡ與血管平滑肌細胞的AngⅡ1型受體結(jié)合，通過Ca2+-磷脂依賴性蛋白激酶途徑傳導(dǎo)，引起心肌細胞膜Ca2+通道開放，Ca2+內(nèi)流，細胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度增加，與肌動蛋白結(jié)合，促使血管平滑肌收縮，導(dǎo)致心臟后負荷增加[4]。此外，AngⅡ可激活酪氨酸家族的Janus蛋白酪氨酸激酶(Janus tyrosine protein kinase，JAK)/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活子(signal transduction and transcriptional activation，STAT)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)基因的表達[5]。血管緊張素和醛固酮可促進心肌細胞肥大和心肌纖維化的發(fā)生，醛固酮可通過與心肌細胞的鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，促進心臟細胞Ⅰ型和Ⅲ型膠原纖維基因的表達，使膠原合成增加，促進心室重構(gòu)；還可通過抑制心肌對兒茶酚胺的攝取，加重兒茶酚胺對心臟的損傷[6]。

目前，研究較多的抗AngⅡ的藥物是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)與AngⅡ受體拮抗劑(AngⅡ receptor antagonist，ARB)，ACEI通過抑制腎素和AngⅡ的活性，阻止緩激肽降解，從而擴張血管，降低心室壁張力，減少對心肌細胞壁肥厚因子的刺激，進而抑制和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚[7]，ACEI還可通過抑制緩激肽的降解而改善左心室重構(gòu)[8]。ACEI是各種抗高血壓藥物中效果最好的：從緩解心肌肥厚而言，就每降低1 mmHg血壓所產(chǎn)生的消退心肌肥厚的作用來看，ACEI也是最為突出的[9]。使用較多的ACEI藥物有依那普利、雷米普利和賴諾普利。研究表明，ARB治療心肌肥厚前景廣闊，ARB主要在AngⅡ受體處特定阻斷與AngⅡ的相互作用，使心內(nèi)膜內(nèi)皮細胞、冠狀動脈血管內(nèi)皮細胞的功能得到改善，內(nèi)皮型NO活性、NO水平明顯提高，心臟功能得到改善，醛固酮分泌受到抑制，對水的重吸收減少，血容量降低[10]，其主要通過非血流動力學(xué)因素對抗心肌肥厚。ARB與ACEI合用有協(xié)同作用，對高血壓患者心肌肥厚的抑制作用更明顯[11]。

2.2交感神經(jīng)系統(tǒng)國外學(xué)者從整體水平、器官水平以及細胞水平3個層面對心肌肥厚患者進行研究發(fā)現(xiàn)，腎上腺能的活性與心肌肥厚的發(fā)生密切相關(guān)，高血壓患者體內(nèi)腎上腺髓質(zhì)分泌的兒茶酚胺明顯增多，其可以直接損害心肌細胞，還可以使心肌細胞膜上的Ca2+通道磷酸化，使Ca2+內(nèi)流增加，并作用于心肌細胞的β受體，通過對G蛋白和腺苷酸環(huán)化酶的相繼激活，使細胞內(nèi)環(huán)腺苷酸的水平升高，促使心肌細胞壞死和凋亡；而血中兒茶酚胺能促進心肌蛋白合成、膠原積累、心肌組織纖維化，并最終發(fā)生心肌肥厚[12]。去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)可通過α1受體使心肌細胞信使RNA(mRNA)的表達及蛋白質(zhì)合成增加；也可以通過興奮β1受體興奮心臟，使心肌收縮力增強，心率加快，心輸出量增加，環(huán)腺苷酸生成及糖原合成增加，進而導(dǎo)致成年鼠心肌細胞總蛋白和非收縮蛋白質(zhì)合成增多[13-14]。α受體和β受體參與了NE誘導(dǎo)的絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)活性的表達，心肌細胞蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)和PKA的激活均可增加Raf-1激酶和 MAPK的活性，并誘導(dǎo)心肌肥大[13]；β受體阻斷劑治療可以改善心室功能，對心肌肥厚也有一定療效[14]。其作用機制可能是：①降低交感神經(jīng)系統(tǒng)活性，減慢心率，改善心肌損傷，維持心臟的正常功能；②抑制腎上腺素能的激活，改變細胞內(nèi)鈣流動，減輕心臟壓力負荷，阻止心室重構(gòu)；③抑制腎素分泌，減少AngⅡ和醛固酮的生成，進而減輕兩者對心臟的損傷。β受體阻斷劑主要包括阿替洛爾、美托洛爾和普萘洛爾等。

2.3內(nèi)皮素內(nèi)皮素是一種具有強大血管收縮作用的活性多肽，目前認為其參與了機體的多種病理生理過程，是調(diào)控心血管功能的重要因子[15]。內(nèi)皮素包括內(nèi)皮素1、內(nèi)皮素2、內(nèi)皮素3以及血管活性腸收縮肽4種亞型，其中內(nèi)皮素1的活性最強。Bupha-Intr等[16]研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮素通過與特異性受體結(jié)合，并與其他血管活性物質(zhì)相互作用，增加心臟的收縮性，促進心肌細胞肥大，誘導(dǎo)心肌細胞肥厚及心肌成纖維細胞增生。Azova等[17]研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮素受體拮抗劑可抑制腹主動脈結(jié)扎壓力負荷大鼠prepro-內(nèi)皮素1 mRNA的表達，防止心肌細胞凋亡激活，顯著降低左心室心肌肥厚發(fā)展的程度，表明內(nèi)皮素受體拮抗劑通過抑制內(nèi)皮素1基因的表達，抑制由內(nèi)皮素誘導(dǎo)的心肌肥厚。

2.4NONO作為內(nèi)皮舒張因子在心肌代償性肥厚過程中不僅能減緩心肌肥厚的進程，其也是阻止心室重構(gòu)的重要因素之一。心肌細胞內(nèi)的NO有內(nèi)皮型和神經(jīng)型兩種，生理條件下，兩種亞型均能持續(xù)合成NO。國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，敲除心肌的內(nèi)皮型NO，可引起心肌肥厚，尤其是壓力負荷所引起的心肌肥厚[18]。NO可抑制AngⅡ與內(nèi)皮素1誘導(dǎo)的心肌肥厚反應(yīng)，其機制可能為：內(nèi)皮型NO可經(jīng)亞硝基化或PKC通路，抑制心肌細胞膜上L型Ca2+內(nèi)流，降低G蛋白偶聯(lián)受體-PKC-MAPK通路與Ca2+-鈣調(diào)素-鈣調(diào)神經(jīng)素通路的作用，阻止心肌肥厚的發(fā)生[19]。Louis等[20]研究發(fā)現(xiàn)，大蒜素可顯著抑制壓力負荷高血壓大鼠心肌肥厚及心肌纖維化程度，同時改善心功能。其機制可能是：①大蒜素可有效預(yù)防NE誘導(dǎo)的心肌細胞肥大及死亡；②大蒜素可減少氧化應(yīng)激，促進NO的生成，而NO被認為是心肌肥厚的內(nèi)在抑制因子；③通過激活鳥苷酸環(huán)化酶的生成，抑制促進心肌肥厚的信號通路，抑制心肌肥厚的發(fā)展[21]。

2.5利鈉肽利鈉肽是一組參與維持機體水鹽平衡、穩(wěn)定血壓、維持心血管及腎臟等器官功能穩(wěn)態(tài)的多肽，具有擴張血管、降低血壓、調(diào)節(jié)循環(huán)血量、拮抗RASS系統(tǒng)，抑制交感活性的作用。與心臟有關(guān)的利鈉肽主要有心鈉肽和B型利鈉肽兩種，兩者均在心臟合成，前者主要在心房肌細胞合成，后者主要是在心室合成和分泌。近年來，可利用基因技術(shù)檢測利鈉肽受體-A在心肌細胞中的作用，如缺失此受體可導(dǎo)致明顯的心肌肥厚，表明內(nèi)源性心鈉肽可抑制心肌細胞的增殖[22]。Wang等[23]在對NE誘導(dǎo)的心肌肥厚小鼠的研究中發(fā)現(xiàn)，心鈉肽能減少NE誘導(dǎo)的亮氨酸在心肌細胞中的合成，減輕心肌肥厚的病情。此外有研究顯示，利鈉肽受體特異性拮抗劑——HS-142-1可使心肌肥厚的標志物骨架-肌動蛋白、β肌球蛋白重鏈等在基因水平顯著提高[24]。以上研究結(jié)果提示，利鈉肽在心臟中可能具有獨立于血壓調(diào)節(jié)的抗心肌肥厚作用。

3心肌肥厚與細胞因子

細胞因子，如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor β，TGF-β)、白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)、成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factors，F(xiàn)GF)及 C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)等在調(diào)控細胞增殖、分化、生長及代謝等活動中具有十分重要的作用，其與心肌肥厚的發(fā)生也密切相關(guān)[25]。研究發(fā)現(xiàn)，在壓力負荷性心肌肥厚的發(fā)展過程中，后負荷也增加，機械張力本身就能啟動心肌細胞因子的轉(zhuǎn)錄，這些細胞因子相互促進，并與相應(yīng)的靶細胞膜上的受體結(jié)合，然后將信號傳遞到細胞核內(nèi)，激活c-fos、c-myc、c-jun等原癌基因，通過相應(yīng)的信號通路促進心肌細胞mRNA和蛋白質(zhì)的合成，最終導(dǎo)致心肌肥厚[26]。Wu等[27]研究發(fā)現(xiàn)，使用非選擇性環(huán)氧化物酶抑制劑——阿司匹林能有效預(yù)防和改善壓力負荷性心肌肥厚的發(fā)生，阿司匹林具有抗炎性因子的作用，可使TNF-α、IL-6、CRP的表達減少，從而達到抗心肌肥厚的目的。

3.1 TGF-βTGF-β在心肌細胞和心肌纖維細胞中均有表達，TGF-β可直接抑制細胞外基質(zhì)的降解，增加細胞外基質(zhì)基因的表達和蛋白質(zhì)合成，是膠原纖維細胞外成分合成的始動因子。TGF-β生物學(xué)作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路包括依賴Smad的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和不依賴Smad的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。臨床研究證實，TGF-β與高血壓患者的心臟損害有關(guān)，其可致心肌細胞肥大及心肌纖維化，參與心肌肥厚的形成[28]。其可能是通過刺激心肌細胞合成，導(dǎo)致某些胚胎基因再次表達，刺激成纖維細胞合成收縮蛋白，進而引起心肌肥厚的發(fā)生。針對這一環(huán)節(jié)的藥物有瑞舒伐他汀以及中藥天景紅等。吳翔等[29]研究發(fā)現(xiàn)，瑞舒伐他汀可有效緩解壓力超負荷誘導(dǎo)的大鼠心肌肥厚，其可能通過降低左心室TGF-β1的表達而影響TGF-β信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)而產(chǎn)生作用。

3.2FGF包括酸性FGF(acid FGF，aFGF)和堿性FGF(basic FGF，bFGF)。近年來研究發(fā)現(xiàn)，bFGF具有調(diào)節(jié)心肌細胞分化、發(fā)育，促進心肌細胞肥大及血管內(nèi)皮細胞增殖的作用[30]。人體壓力性負荷或容量性負荷增加時，心肌細胞釋放的bFGF增加，并使bFGF mRNA和蛋白質(zhì)的表達上調(diào)，bFGF與心肌細胞表達的功能型受體結(jié)合，誘導(dǎo)酪氨酸磷酸化級聯(lián)反應(yīng)，進而誘導(dǎo)c-fos、c-myc等早期應(yīng)答基因的表達，從而促使心肌肥厚發(fā)生[31]。TGF-β1是成纖維細胞的強趨化因子，可誘導(dǎo)成纖維細胞分化為心肌成纖維細胞，刺激膠原蛋白合成，促進膠原沉積，從而促進心肌纖維化的發(fā)展[32]。張海嘯等[33]研究發(fā)現(xiàn)，大蒜素可調(diào)節(jié)TGF-β1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，抑制成纖維細胞的增殖和膠原的合成，減輕心肌肥厚。

3.3胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1，IGF-1)Zhang等[34]對150例高胰島素血癥患者血清IGF-1表達水平的研究發(fā)現(xiàn)，高胰島素血癥患者左心室質(zhì)量指數(shù)明顯升高，而IGF-1的水平與心肌肥厚呈正相關(guān)，表明IGF-1參與了高血壓引起的心肌肥厚的形成。其可能的作用機制是：IGF-1與其受體IGF-1R特異性結(jié)合，刺激心肌細胞增殖，阻止了胰島素介導(dǎo)的骨骼肌血管的擴張，左心室后負荷增加，從而導(dǎo)致壓力負荷性心肌肥厚的發(fā)生。此外，IGF-1還通過影響原癌基因c-fos的表達而促進血管平滑肌細胞合成，參與心肌肥厚的形成[35]。董愛芝等[36]研究發(fā)現(xiàn)，吡格列酮是胰島素的增敏劑，其能增強胰島素的敏感性，降低胰島素抵抗，其還具有一定的抗炎作用，可減輕心肌肥厚的發(fā)生。

4心肌肥厚與環(huán)加氧酶

環(huán)加氧酶是一種雙功能酶，包括結(jié)構(gòu)酶和誘導(dǎo)酶兩種亞型，結(jié)構(gòu)酶起生理性保護作用，而誘導(dǎo)酶可催化花生四烯酸合成炎性介質(zhì)前列腺素和血栓烷A2，引起炎癥反應(yīng)。炎性細胞因子(TNF-α、TGF-β及IL-6等)在心肌肥厚的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用，其可激活成纖維細胞，致細胞外膠原積累，并促進心肌細胞肥大，觸發(fā)心肌細胞凋亡，其與左心室重構(gòu)有關(guān)，可促進心肌肥厚的發(fā)生。環(huán)加氧酶抑制劑包括選擇性環(huán)加氧酶抑制劑和非選擇性環(huán)加氧酶抑制劑兩種，其抑制心肌肥厚的機制可能是通過阻斷花生四烯酸合成前列腺素和血栓烷A2，減少了炎性因子的生成，從而減輕和預(yù)防心肌肥厚的發(fā)生[37]。選擇性環(huán)加氧酶抑制劑包括塞來昔布、羅非昔布；非選擇性環(huán)加氧酶抑制劑包括阿司匹林等。

5其他因素

國外研究發(fā)現(xiàn)，Ca2+作為第二信使在心肌肥厚的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[38]。心肌細胞胞內(nèi)Ca2+水平的升高或?qū)a2+敏感性的增強是心肌肥厚發(fā)生的中心環(huán)節(jié)。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶和MAPK信號系統(tǒng)是調(diào)節(jié)心肌肥厚發(fā)生和發(fā)展的兩條重要細胞信號通路，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶在病理條件下活性增高而導(dǎo)致心肌肥厚形成；MAPK信號通路采用三級激酶級聯(lián)傳遞信號，即MAPK、MAPK激酶和MAPK激酶激酶，最終導(dǎo)致胞外信號調(diào)節(jié)激酶、應(yīng)激活化蛋白激酶以及p38MAPK雙特異性磷酸化和激活，并在調(diào)節(jié)細胞增殖、分化以及肥大中發(fā)揮重要作用[39]。侯宇等[40]研究發(fā)現(xiàn)，鈣拮抗劑依波定通過改善心肌肥厚大鼠的心臟功能，調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)基因c-myc的表達，而抗心肌肥厚。研究表明，就消除心肌肥厚而言，鈣拮抗劑效果較好，常用的藥物有硝苯地平和非洛地平等[41]。

6結(jié)語

心血管疾病的發(fā)病率與病死率逐年增加，其已成為嚴重危機人類生命健康的危險因素之一。近些年來，有關(guān)心肌肥厚發(fā)生機制的研究已經(jīng)取得一定的進展，并在整體水平、器官水平以及細胞水平獲得了一定的成果，這為心肌肥厚與心力衰竭的治療提供理論依據(jù)和研究方向。但心肌肥厚的發(fā)生機制十分復(fù)雜，想要完全研究明了還不太可能，需要研究者們采用新的技術(shù)、新的方法，進一步研究其機制，以期為心肌病患者的藥物治療做出貢獻。

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腫瘤醫(yī)學(xué)

摘要：心肌肥厚是心肌組織超負荷的一種代償性反應(yīng)，以心肌細胞蛋白質(zhì)合成增加、心肌細胞體積增大及間質(zhì)成分改變?yōu)橹饕卣鳎且鸲喾N心血管疾病發(fā)病率和病死率升高的獨立危險因素之一。心肌肥厚的發(fā)生機制極其復(fù)雜，可能存在一個復(fù)雜的促進心肌肥厚網(wǎng)絡(luò)。雖然歷經(jīng)多年研究，心肌肥厚的機制至今尚未完全明了。心肌肥厚的發(fā)生與機械性、神經(jīng)體液、內(nèi)分泌、交感神經(jīng)系統(tǒng)活性、細胞因子、基因以及一氧化氮等多種因素相關(guān)。該文就心肌肥厚發(fā)生的機制及相應(yīng)藥物治療的研究概況進行闡述。

關(guān)鍵詞：心肌肥厚；機制；藥物治療

Progress of the Mechanisms and Medications of Myocardial HypertrophyWUXiao-long,XUEMing-ming,SIMing-ming,SUNLi-jun.(CollegeofBasicMedicine,InnerMongoliaMedicalUniversity,Hohhot010059,China)

Abtract:Myocardial hypertrophy is a compensatory response to myocardial tissue overload,with the main characteristics of protein synthesis increase,myocardial cell volume enlargement and the mesenchymal components changes. It is one of the independent risk factors raising cardiovascular disease morbidity and mortality. The mechanism of cardiac hypertrophy is extremely complex, and a complex network may promote cardiac hypertrophy development.So far the mechanism of myocardial hypertrophy is still unclear, a variety of factors may be involved,such as mechanical factors,neurohormonal factors,endocrine factors, sympathetic nervous system activity, cytokine,gene,nitric oxide and so on.Here is to make a review of the mechanism and its corresponding medication of cardiac hypertrophy.

Key words：Myocardial hypertrophy; Mechanism; Medication

收稿日期：2014-04-21修回日期：2014-08-08編輯：辛欣

中圖分類號：R331.3

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)05-0803-04