四次跨膜超家族蛋白3在腫瘤中的研究進展

方婷婷(綜述)，劉彬彬(審校)

(復旦大學附屬中山醫(yī)院肝癌研究所，上海200032)

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四次跨膜超家族蛋白3在腫瘤中的研究進展

方婷婷△(綜述)，劉彬彬※(審校)

(復旦大學附屬中山醫(yī)院肝癌研究所，上海200032)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.017

隨著世界人口老齡化的增長，全球腫瘤負擔持續(xù)增加，而轉(zhuǎn)移是腫瘤預后不良的主要原因[1]。在四次跨膜超家族(transmembrane 4 super family，TM4SF)的眾多成員中，只有TM4SF3的過表達與腫瘤細胞侵襲相關(guān)[2]，其通過參與多個信號途徑調(diào)節(jié)腫瘤細胞的增殖、遷移以及侵襲，并促進血管形成，從而促進腫瘤的進展與轉(zhuǎn)移。對TM4SF3功能的研究可為腫瘤的治療提供新靶點。現(xiàn)就TM4SF3蛋白功能及與腫瘤關(guān)系的研究進行綜述。

1M4SF3簡介

人類的TM4SF有33個蛋白成員，廣泛分布于細胞和組織中，在具有遠親關(guān)系的真核生物中存在序列同源性[3]。四次跨膜蛋白由200～300個氨基酸構(gòu)成，通常由4個高度疏水的保守跨膜結(jié)構(gòu)域(transmemberane domain，TM)、1個13～30個氨基酸長度的小胞外環(huán)、1條短胞內(nèi)氨基酸序列以及1個大胞外環(huán)組成。大胞外環(huán)的長度和氨基酸序列具有多樣性。胞外區(qū)帶有幾個保守的氨基酸模體以及2個對于形成二硫鍵起關(guān)鍵作用的半胱氨酸殘基。4個TM包含一些高度保守的氨基酸殘基，這是TM4SF區(qū)別于其他四次跨膜蛋白最顯著的特征。TM4SF是一個特殊的細胞膜糖蛋白家族，其參與了細胞的生長、增殖、黏附、遷移以及浸潤等，并與腫瘤的進展、轉(zhuǎn)移及血管形成相關(guān)[4-5]。

TM4SF3相對分子質(zhì)量為26 000，由237個氨基酸殘基組成，基因定位于12q14.1～q21.1上，具有典型的TM4SF蛋白結(jié)構(gòu)：4個TM(TM1～TM4)、2個胞外環(huán)和1條胞內(nèi)氨基酸序列，TM4SF3在TM4近跨膜區(qū)存在絡(luò)氨酸序列，這種特殊結(jié)構(gòu)可與阻遏蛋白和調(diào)節(jié)蛋白的μ亞基相互作用[6]。研究顯示，TM4SF3在結(jié)直腸癌、肝癌、食管癌、胰腺癌等多種消化系統(tǒng)腫瘤中高表達，其能促進腫瘤的轉(zhuǎn)移及進展[5]。

2TM4SF3與腫瘤

TM4SF3最初被認為是腫瘤相關(guān)性抗原，其表達與腫瘤的進展相關(guān)[7]。在胰腺癌、食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌以及肝癌等消化系統(tǒng)腫瘤中，TM4SF3的高表達可促進腫瘤的進展[5,8]。TM4SF3不僅與腫瘤發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，還能促進腫瘤的轉(zhuǎn)移，其過表達與消化道腫瘤的進展、結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移以及肝細胞癌的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[8-10]。在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌細胞系、結(jié)直腸原發(fā)癌組織以及肝轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)中存在TM4SF3的過表達現(xiàn)象[10]。在肝細胞癌中，與未發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的肝癌組織相比，發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的肝癌組織TM4SF3的過表達現(xiàn)象更為顯著[11]。

Kanetaka等[11]首次發(fā)現(xiàn)TM4SF3在肝癌組織中的表達明顯高于癌旁組織，且TM4SF3的高表達在肝內(nèi)轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)中表現(xiàn)得尤為明顯。證明TM4SF3的過表達與肝癌的進展密切相關(guān)，并有促進肝癌肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的可能。向不表達TM4SF3的非轉(zhuǎn)移性肝癌細胞系KIM-1中引入外源性TM4SF3基因并使之高表達，結(jié)果發(fā)現(xiàn)只有高表達TM4SF3的KIM-1在裸鼠肝癌原位移植模型中出現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移[9]。這證明了TM4SF3的確有促進肝癌肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的作用，但同時也發(fā)現(xiàn)，TM4SF3在肝癌中對腫瘤細胞的增殖及細胞外基質(zhì)的黏附作用無明顯影響，提示在肝癌中，TM4SF3可能不是通過增強腫瘤細胞的侵襲和遷移能力，而是通過促進血管生成來促進肝癌的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移。

TM4SF3與胰腺癌的進展存在相關(guān)性。Gesierich等[7]發(fā)現(xiàn)，TM4SF3在胰腺癌中存在高表達現(xiàn)象，且TM4SF3通過促血管生成促進胰腺癌的發(fā)展與轉(zhuǎn)移；另外，TM4SF3與α6β4、CD151結(jié)合通過改變胰腺腫瘤細胞的形態(tài)，增強腫瘤細胞的侵襲和遷移能力，進而促進胰腺癌轉(zhuǎn)移[12-13]。

Zhou等[2]發(fā)現(xiàn)，TM4SF3在食管癌組織以及高侵襲性的食管癌細胞系中高表達，高表達的TM4SF3能夠明顯提高食管癌細胞的侵襲與遷移能力，其還可以促進腫瘤細胞向周圍組織侵襲以及食管癌的自發(fā)性肺轉(zhuǎn)移。另外，在食管癌中，TM4SF3能上調(diào)解聚素金屬蛋白酶12(a disintegrin and metalloproteinase 12，ADAM12)的表達，而抑制ADAM12的上調(diào)可以抑制TM4SF3介導的侵襲作用[14]。這提示TM4SF3對ADAM12的調(diào)節(jié)作用可能在腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移中起重要作用。

TM4SF3的表達與結(jié)直腸癌的進展相關(guān)[15]，且常常與上皮細胞黏附分子(epithelial cell adhesion molecule，EpCAM)或上皮鈣黏素結(jié)合而促進結(jié)直腸癌的進展[16]。Kuhn等[10]發(fā)現(xiàn)，TM4SF3在結(jié)直腸癌中與CD44v6、EpCAM、密封蛋白7(claudin-7)存在共表達，并可形成復合物CD44v6/TM4SF3/EpCAM/claudin-7促進結(jié)直腸癌的進展與轉(zhuǎn)移。

此外，TM4SF3在其他腫瘤中也存在高表達現(xiàn)象，如TM4SF3在卵巢癌中的表達明顯增高，且與卵巢癌患者的總生存率密切相關(guān)[17]；TM4SF3在黑色素瘤細胞中的表達亦顯著增高[18]。

3TM4SF3的分子作用機制

TM4SF最主要的特點就是具有與其他蛋白家族的分子結(jié)合的潛能，其中最為重要的結(jié)合分子是整合素[19]。TM4SF3能與整合素α3β1、α6β1、α6β4、α3、α4、血管細胞黏附分子1、其他TM4SF成員、CD9、CD81、CD151、免疫球蛋白超家族、前列腺素F2α受體調(diào)節(jié)蛋白、非整合素EWl-F、EpCAM、CD44v6、蛋白激酶C等眾多分子結(jié)合并相互作用[13,19-20]。在形成的復合物中，TM4SF3通過其特有的細胞膜微結(jié)構(gòu)域發(fā)揮適配器的作用，鏈接各種特定的信號轉(zhuǎn)導分子，這個微結(jié)構(gòu)域就叫做四次跨膜蛋白富集的細胞膜微結(jié)構(gòu)域(tetraspanin-enriched membrane microdomains，TEM)[21]，在細胞膜上形成四次跨膜蛋白網(wǎng)絡(luò)，從而產(chǎn)生各種分子生物學效應。四次跨膜蛋白網(wǎng)絡(luò)由各種四次跨膜蛋白及細胞膜表面分子所構(gòu)成，其產(chǎn)生的生物學效應遠大于或不同于單個蛋白或分子的作用[22]。

目前關(guān)于TM4SF3與腫瘤的相關(guān)性已進行了大量研究，TM4SF3可能通過以下途徑與其他分子結(jié)合，提高腫瘤細胞的遷移與侵襲能力，促進血管生成，進一步促進腫瘤的進展與轉(zhuǎn)移。

3.1TM4SF3促進血管生成血管生成是實體腫瘤增長和進展的標志，干擾阻斷“血管生成開關(guān)”被認為是重要的治療手段。由血管生成分子與抗血管生成因子的平衡狀態(tài)決定的“血管生成開關(guān)”系統(tǒng)已被廣泛接受。研究表明，TM4SF3/D6.1A有極強的促血管生成作用，其在血管生成過程中起初始促發(fā)作用，在腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生了血管生成循環(huán)的擴大效應[7]。腫瘤分泌的外泌體中富含的TM4SF3能有效促進腫瘤或癌旁組織中血管形成，這主要是因為TM4SF3可促進外泌體有選擇性地募集諸如CD106和CD49d等的蛋白和信使RNA，這些分子促進了外泌體與內(nèi)皮細胞的綁定以及內(nèi)皮細胞內(nèi)化外泌體的作用[23]。含有TM4SF3-CD49d復合物的外泌體被內(nèi)皮細胞內(nèi)化后，可促進血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、自主調(diào)節(jié)血管生成相關(guān)基因、血管性血友病因子、TM4SF3、CXCL5、游走抑制因子、CCRI以及管內(nèi)皮細胞生長因子受體2等的轉(zhuǎn)錄表達，并加強內(nèi)皮細胞的增殖、遷移、生芽，促進內(nèi)皮祖細胞的成熟[23]。

整合素是TM4SF3重要的結(jié)合分子，TM4SF3可以結(jié)合并活化多種整合素，從而進一步誘發(fā)多種血管生成因子的轉(zhuǎn)錄與分泌，包括增加基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)和尿激酶型纖溶酶原激活物的表達，加強纖維母細胞中VEGF及其受體的表達，并在血管內(nèi)皮細胞出芽過程中進一步加強TM4SF3的表達量，起到血管生成的循環(huán)擴大效應[7]，這可能是TM4SF3促進腫瘤進展和轉(zhuǎn)移的重要機制。目前已知的最為重要的血管生成因子是VEGF[24]和MMP[25]。VEGF和MMP通過降解基質(zhì)膜為毛細血管出芽創(chuàng)造空間，并促進血管生成因子的轉(zhuǎn)錄和釋放[24-25]。Zhou等[2]研究發(fā)現(xiàn)，TM4SF3促進細胞侵襲的作用可能與MMP2和MMP9有關(guān)，同時也發(fā)現(xiàn)MMP2的活性可被高表達的TM4SF3所抑制，并受膜型基質(zhì)金屬蛋白酶1的調(diào)節(jié)。另外，TM4SF3可以在CD9和CD81的作用下與前列腺素F2α受體調(diào)節(jié)蛋白(prostaglandin F2αreceptors regulatory proteins，F(xiàn)PRP)結(jié)合，與復合物FPRP/CD9/CD81相互作用，調(diào)節(jié)G蛋白偶聯(lián)受體與其相應配體的結(jié)合，從而直接或間接促進血管生成因子(VEGF及其受體)的表達和生成[26]。TM4SF3啟動了血管生成循環(huán)，并可能形成了富含TM4SF3的外泌體，并到達遠距離器官，最終形成腫瘤遠距離器官的播散[7]。TM4SF3可結(jié)合不同類型的分子，通過多種通路促進血管生成因子的轉(zhuǎn)錄和激活，從而達到促進血管生成的作用。

3.2與α6β4、CD151結(jié)合提高腫瘤細胞的遷移、侵襲能力許多研究顯示，TM4SF3、α6β4和CD151在多種類型的腫瘤中都有促轉(zhuǎn)移的作用[12-13,15,19]。TM4SF3可與α6β4和CD151分子結(jié)合，發(fā)揮促進腫瘤細胞遷移及細胞間黏附的作用，進而提高腫瘤細胞的遷移和侵襲能力。

四次穿膜蛋白常常與其他四次穿膜蛋白成員以及整合素結(jié)合形成復合體，從而影響細胞的遷移能力[27]。其中，TM4SF3能與整合素α6β4相結(jié)合，募集α6β4至TEM，形成α6β4-TM4SF3復合體，從而激活與α6β4結(jié)合的樁蛋白(paxillin)和黏著斑激酶，改變細胞的形態(tài)，最后促進細胞遷移[11]。

CD151對層粘連分子綁定的整合素有較高的親和力，而高表達的α6β4常伴隨著層粘連分子laminin 5的分泌增多，其與腫瘤的不良預后相關(guān)[28]。CD151可以通過與之相結(jié)合的整合素誘導MMP9的表達，并可在細胞膜上錨定MMP9和MMP7，還能連接MMP14，并將這些蛋白募集到TEM上，從而調(diào)節(jié)ADAM10和ADAM17的活性，降解細胞外基質(zhì)，為腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移創(chuàng)造空間，進而促進腫瘤細胞的遷移和侵襲。TM4SF3也可通過與相關(guān)的整合素結(jié)合而促進MMP9的轉(zhuǎn)錄[12, 29-30]。因此TM4SF3與CD151不僅都具有較強的促轉(zhuǎn)移作用，而且在促進腫瘤轉(zhuǎn)移的過程中還具有協(xié)同效應[12]。TM4SF3與α6β4結(jié)合主要起促進腫瘤細胞遷移的作用；而CD151更傾向于捕獲和傳遞MMP，為轉(zhuǎn)移的腫瘤細胞提供轉(zhuǎn)移空間[12]。了解兩者間的協(xié)同作用，對于未來腫瘤治療策略的制訂可起到一定的指引作用。

3.3形成CD44v6/TM4SF3/EpCAM/claudin-7復合物增強腫瘤細胞侵襲力、抑制凋亡Kuhn等[10]研究發(fā)現(xiàn)，EpCAM、claudin-7、TM4SF3和CD44v6在大鼠消化道腫瘤中高表達，且存在共表達關(guān)系，并能夠形成復合物CD44v6/CO-029/EpCAM/claudin-7。目前研究發(fā)現(xiàn)，TM4SF3、CD44v6和α6β4在胰腺癌中高表達，TM4SF3和CD44v6在胰腺癌中有促進腫瘤轉(zhuǎn)移的作用，可以作為胰腺癌轉(zhuǎn)移的生物學標志物[13, 31-32]。另外，與EpCAM關(guān)聯(lián)的claudin-7可促進胰腺癌的淋巴轉(zhuǎn)移以及提高抗藥性，從而促進胰腺癌的進展[33]。分子的共表達與復合物的形成緊密聯(lián)系，EpCAM、claudin-7、TM4SF3以及CD44v6被招募到TEM上，形成一個信號平臺，研究認為是復合物CD44v6/TM4SF3/EpCAM/claudin-7而不是EpCAM、claudin-7、TM4SF3或CD44v6單分子的作用促進腫瘤進展和轉(zhuǎn)移[10]，并證實了這4種分子的共表達和復合物的形成與臨床預后及腫瘤抗凋亡能力息息相關(guān)。研究報道，黏附分子EpCAM在多種腫瘤中高表達，可促進腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移[34]。EpCAM和claudin-7的結(jié)合起到相互促進的作用，claudin-7有助于EpCAM氨基末端的切除，從而激活其分子生物學功能，且claudin-7有助于復合物的形成，在沒有claudin-7的情況下，EpCAM不能聯(lián)合TM4SF3與CD44v6被招募到TEM上，而TEM定位的復合物對基質(zhì)黏附、凝聚和凋亡抑制起到明顯的促進作用[10]。這說明復合物中所有分子的促腫瘤進展和轉(zhuǎn)移的作用是協(xié)同的，并互相加強。

4結(jié)語

腫瘤的形成和發(fā)展是一個復雜的多步驟過程，并最終形成腫瘤轉(zhuǎn)移。在此過程中，某些因素對腫瘤的發(fā)生、發(fā)展以及轉(zhuǎn)移起著至關(guān)重要的作用。TM4SF3是近年來發(fā)現(xiàn)的對多種腫瘤的進展及轉(zhuǎn)移起促進作用的一種四次跨膜蛋白分子，其在多種腫瘤中存在高表達的現(xiàn)象，主要通過多種信號通路誘導血管再生、改變腫瘤細胞形態(tài)、增強侵襲轉(zhuǎn)移能力來促進腫瘤的轉(zhuǎn)移，但其具體機制還有待于進一步研究闡明。

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摘要：四次跨膜超家族蛋白3(TM4SF3)，又稱為CO-029、TSPAN8，在大鼠中被稱為D6.1A，是四次跨膜超家族(TM4SF)中的一員。TM4SF3在結(jié)直腸癌、肝癌、食管癌及胰腺癌等多種消化系統(tǒng)腫瘤中存在高表達，其表達與消化系統(tǒng)腫瘤患者的不良預后密切相關(guān)。TM4SF3可能通過促血管再生、增強腫瘤細胞遷移等促進腫瘤的轉(zhuǎn)移與進展。該文旨在對TM4SF3在腫瘤中的作用及其分子生物學機制等方面的研究進展予以綜述。

關(guān)鍵詞：四次跨膜超家族蛋白3；腫瘤；轉(zhuǎn)移；血管生成；整合素

Research Progress of TM4SF3 in TumorFANGTing-ting,LIUBin-bin.(LiverCancerInstitute,Zhong-shanHospitalAffiliatedtoFudanUniversity,Shanghai200032,China)

Abstract：Taransmembrane 4 superfamily 3(TM4SF3),also known as CO-029,TSPAN8 and D6.1A(in rats),is a member of transmembrane 4 super family.TM4SF3 overexpression has been reported in many digestive system neoplasms such as colorectal cancer,hepatic cancer,esophageal cancer and pancreatic cancer, and its expression is associated with poor prognosis of patients with digestive system neoplasms.TM4SF3 promotes the tumor growth and metastasis possibly by inducing angiogenesis and enhancing the tumor cell migration.Here is to make a review of the researches about the TM4SF3 effect in tumors and the molecular biological mechanisms.

Key words:Transmembrane 4 super family 3; Tumor; Metastasis; Angiogenesis; Integrin

收稿日期：2014-05-21修回日期：2014-09-09編輯：辛欣

中圖分類號：R730.4; R730.5

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)05-0814-03