子宮內膜異位癥分子生物學研究進展

武　力(綜述)，鄭海燕(審校)

(1.天津濱海新區塘沽婦產醫院病理科，天津 300451; 2.天津醫科大學第二附屬醫院病理科，天津 300211)

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子宮內膜異位癥分子生物學研究進展

武力1※(綜述)，鄭海燕2(審校)

(1.天津濱海新區塘沽婦產醫院病理科，天津 300451; 2.天津醫科大學第二附屬醫院病理科，天津 300211)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.029

子宮內膜異位癥(endometriosis，EMs) 是雌激素依賴的多因素疾病，是育齡婦女的常見病和多發病，發病率高達10%～15%，且近年有升高的趨勢[1]。雖然病理學上定義EMs為良性疾病，但其具有侵襲、種植及復發率高等惡性生物學行為。目前，EMs的病因尚未完全闡明，存在多種假說，如子宮內膜種植學說、體腔上皮化生學說、淋巴及靜脈播散學說和誘導學說、遺傳學說、免疫學說等，其中最經典的是子宮內膜種植學說[2]。近年，郎景和[3]提出“在位內膜決定論”，認為EMs患者的在位子宮內膜的組織形態和超微結構方面顯現出更活躍的功能、更強的血管增生、遷徙及侵襲能力。為驗證這一理論，深入研究EMs的病因及發病機制，許多學者對子宮內膜的某些分子生物學指標進行了檢測，綜述如下。

1雌激素和雌激素受體

雌激素和雌激素受體(estrogen receptor，ER)結合后可調節基因的表達，其在EMs的發生、發展中起重要作用。Bulun等[4-5]研究結果顯示，有活性的雌二醇可加重EMs的病理進程和臨床癥狀，異位內膜組織中ERβ表達增加，而ERα表達減少，兩者比值增加，引起異位內膜局部雌激素代謝障礙，導致異位子宮內膜間質細胞增殖。Trukhacheva等[6]研究顯示，ERα在異位內膜組織中可抑制孕激素受體的表達，而ERβ的高表達抑制了ERα的表達，促進孕激素抵抗，推測ERβ高表達可促使異位子宮內膜細胞增殖，并提出選擇性ER拮抗劑可作為未來治療EMs的新方法。近年研究顯示，異位內膜的生長不僅依賴于卵巢分泌的雌激素，其本身還能自分泌具有高雌激素活性的雌二醇，且缺乏雌二醇轉化為雌酮這一重要降解途徑，同時由于17β羥類固醇脫氫酶Ⅱ的缺乏，削弱孕酮對抗雌激素誘導的增生作用，導致異位內膜異常增殖[7]。翟永寧等[8]研究發現，隨著雌激素水平的增加，子宮內膜細胞的凋亡減少，致使子宮內膜過度生長。

2芳香化酶細胞色素P450arom

P450arom是細胞色素P450的一種，是雌激素合成的限速酶，其可以調節人體不同部位雌激素的合成以維持正常的生理和內分泌功能，在子宮內膜細胞內的表達由啟動子調控，正常子宮內膜沒有P450arom的表達，發生EMs時，P450arom被激活，促進異位病灶內雌激素的合成，雌激素持續增加，引起異位內膜的異常增殖[9]。曲軍英等[10]研究發現，P450arom mRNA及蛋白質在異位內膜的表達明顯高于在位內膜和非EMs患者的子宮內膜。Smuc等[11]研究顯示，P450arom在異位內膜中高表達，而在非EMs患者的子宮內膜中表達極低。Acién等[12]采用免疫組織化學法研究發現，P450arom在異位內膜組織中呈陽性表達，而在非EMs患者的子宮內膜呈陰性表達。Matsuzaki等[13]研究表明，P450arom在EMs患者增生期與分泌期的表達差異無統計學意義，提示EMs患者P450arom的表達是通過自分泌或旁分泌的方式來調節的，與月經周期無關。以上研究表明，異位病灶內P450arom的高表達提示高雌激素狀態，并誘發異位病灶的異常增殖，是EMs發生、發展的重要條件。近年來，芳香化酶抑制劑已用于多種雌激素依懶性疾病的治療，其對乳腺癌的治療效果肯定，但對EMs的療效尚需進一步驗證。

3肝細胞生長因子和肝細胞生長因子受體

肝細胞生長因子(hepatocyte growth factor，HGF)又稱為擴散因子，是一種由間質細胞合成并分泌的多效生長因子，是迄今為止發現的相對分子質量最大的生長因子，其在人類血液和組織中廣泛分布。c-Met是原癌基因的產物，是肝細胞生長因子的受體，是具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白，在上皮細胞表達而在間質細胞無表達。HGF與c-Met結合后，可誘導c-Met酪氨酸激酶自體磷酸化，從而發揮HGF的生物學功能，促進細胞增殖、遷移及血管生成[14]。近年許多學者就HGF與EMs發生、發展的關系進行了研究，周靜等[15]研究顯示，EMs患者血清中HGF的水平高于對照組，并提出HGF聯合糖類抗原 125檢測EMs的靈敏度和特異度均高于兩者單項檢測，其為EMs的血清學診斷提供了參考價值。宗利麗等[16]研究發現，EMs患者在位內膜和異位內膜中HGF、c-Met基因和蛋白呈陽性表達，異位內膜的陽性表達強度高于在位內膜。徐蕾和張向寧[17]的研究結果與宗利麗等[16]一致。而吳娟子等[18]研究結果顯示，HGF在在位內膜的表達強度高于異位內膜。張靜等[19]對EMs患者手術中收集的腹腔液進行檢測發現，HGF水平明顯升高，腹腔液中的細胞因子可調控HGF的合成，而HGF又可誘導血管中的單核細胞滲透到腹腔，并轉化為巨噬細胞，進而釋放各種細胞因子，形成正反饋。研究表明，在位和異位內膜中HGF、c-Met的表達異常均會引起子宮內膜細胞的增殖，凋亡細胞數目減少，異位內膜基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases,MMPs)表達增多，使細胞外基質降解作用增強，細胞間黏附作用減弱，導致細胞分離和擴散，促進異位子宮內膜細胞的遷移、侵襲和種植[20-21]。

4細胞及免疫因子

EMs患者的腹腔液中含有多種成分，包括巨噬細胞以及由巨噬細胞合成和分泌的免疫因子，免疫因子可刺激T、B淋巴細胞的增殖和活化，介導免疫反應，與巨噬細胞共同營造一種盆腔微環境，以利于子宮內膜細胞的種植和子宮內膜異位癥的形成[22]。EMs患者腹腔液中巨噬細胞的水平與活性均顯著高于正常婦女，腹腔液中隨著活化的巨噬細胞的增多，其產物，如白細胞介素(interleukin，IL)(IL-1A、IL-6、IL-8)、腫瘤壞死因子α、轉化生長因子β(transforming growth factor β，TGF-β)等也隨之增多，誘導血管內皮生長因子增加，促進異位灶血管生成；同時，IL-6增加可誘導單核細胞向巨噬細胞轉化，從而調節其他細胞因子的分泌，促進細胞分化和增殖[23]；IL-8可增加MMP-2和MMP-9的活力，有利于細胞外基質的降解，促進異位病灶的轉移和侵襲，加速EMs的發生、發展[24]。Quaranta等[25]研究發現，可能由于TGF-β水平的升高抑制了腹腔液中自然殺傷細胞的活性，使腹腔內有活性的子宮內膜細胞未能被完全清除，從而有利于異位內膜的種植和生長。EMs患者腹腔液中的巨噬細胞及免疫因子還可提高P450arom的活性，導致雌激素合成增加，促進EMs的發生、發展[26]。

5MMPs及其組織抑制劑

細胞表面蛋白水解以及細胞外基質降解增強在細胞遷移及侵襲過程中有重要作用。MMPs是一類降解細胞外基質的鋅離子依賴的蛋白水解酶，其幾乎能降解細胞外基質中的各種蛋白成分，破壞細胞侵襲的組織學屏障，在浸潤和轉移中起重要作用；其還可調節細胞的黏附，促進血管形成。MMPs可分為6大類，其中MMP-2和MMP-9研究的較多。MMPs組織抑制劑(tissue inhibitors of metalloproteinases, TIMPs)是MMP的特異性抑制劑，兩者的表達呈負相關，共同維護細胞外基質的穩態。研究表明，MMP-2信使RNA 在異位內膜組織中的表達明顯高于在位內膜和正常內膜，而TIMP-1信使RNA 的表達則明顯低于在位內膜和正常內膜，MMP-2與TIMP-1的平衡失調導致異位內膜的侵襲和種植能力增強，進而促進EMs的發生和發展[27]。李艷和郎景和[28]采用反轉錄-聚合酶鏈反應半定量法檢測MMP-9和TIMP-1在不同子宮內膜組織中的表達，結果顯示，EMs患者在位內膜MMP-9信使RNA 的表達增強，異位內膜TIMP-1信使RNA的表達減弱，異位內膜中MMP-9與TIMP-1的比值高于在位內膜，推測異位內膜可侵襲周圍組織，促進異位病灶的發展。近年來研究發現，MMPs與凋亡抑制基因存活蛋白、細胞黏附分子CD44、腫瘤轉移抑制基因KISS-1等有協同作用，共同促進子宮內膜細胞的黏附、種植、侵襲以及血管新生，使異位內膜細胞凋亡降低，導致異位內膜組織在子宮腔外生長[29]。

6小結

子宮內膜細胞生長調控基因表達異常、激素調節失衡、自身免疫調節異常以及盆腔微環境的改變等都是造成EMs發生、發展的重要條件。雌激素和ERβ合成增加，促進子宮內膜細胞增殖，凋亡細胞減少，導致子宮內膜過度增生；P450arom促進異位病灶雌激素合成，引起異位內膜增生；HGF、c-Met的表達異常可促進異位子宮內膜細胞的遷移、侵襲和種植；MMPs與TIMPs的平衡失調，可導致異位內膜侵襲力增強；細胞和免疫因子營造了盆腔微環境，有利于內膜細胞的種植和生長，促進EMs的發生和發展。總之，EMs是由多基因調控和環境因素相互作用而共同產生的一種疾病。

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糖尿病

摘要：子宮內膜異位癥(EMs)是育齡婦女常見的良性疾病，是雌激素依賴性多因素疾病，近年來其發病率有明顯升高的趨勢。EMs臨床表現復雜多樣，具有侵襲性和高復發性，并有惡變潛能。近年研究提出“在位內膜決定論”，提示EMs直接受基因調控、間接受卵巢甾體激素調節，多種基因與性激素的相互作用導致子宮內膜細胞的異常增殖，凋亡減少，黏附性減弱，促進異位內膜的種植與侵襲。該文就與EMs的發生、發展相關的幾種分子生物學指標進行綜述，以探討EMs診斷及治療的新思路。

關鍵詞：子宮內膜異位癥；雌激素；芳香化酶；肝細胞生長因子；免疫因子；基質金屬蛋白酶

Research Progress on Molecular Biology of EndometriosisWULi1,ZHENGHai-yan2.(1.DepartmentofPathology,TangguObstetricsandGynecologyHospitalofTianjinBinhaiNewArea,Tianjin300451,China; 2.DepartmentofPathology,theSecondAffiliatedHospitalofTianjinMedicalUniversity,Tianjin300211,China)

Abstract:Endometriosis(EMs) is a estrogen-dependent multifactorial disease,commonly found in women of reproductive age,its incidence rate has significantly increased in recent years.The clinical manifestations of endometriosis are complicated and varied with invasiveness and high recurrence rate,and has malignant potential.″The eutopic endometrium determinism″ has been raised in recent years,it suggests endometriosis is regulated by gene directly and adjusted by ovarian steroid hormones indirectly,the interaction between multiple genes and hormones would lead to abnormal proliferation of endometrial cells,apoptosis,weakened adhesion,and promote the invasion and cultivation of ectopic endometrium.Here is to make a review of several molecular biological indicators which are related to the occurrence and development of endometriosis,in order to investigate new ideas of diagnosis and treatment of endometriosis.

Key words:Endometriosis; Estrogen; Aromatizing enzyme; Hepatocyte growth factor; Immunologic factors; Matrix metalloproteinases

收稿日期：2014-04-21修回日期：2014-08-18編輯：辛欣

中圖分類號：R711.71

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)05-0845-03