骨折分期治療促進骨折愈合的作用機制

周建華等

【摘要】中醫治療骨折的三期理論不僅推動了中醫骨傷科學的發展，而且成為基本的指導原則。文章綜述了骨折分期治療對骨形態發生蛋白、轉化生長因子、成纖維細胞生長因子、血管內皮生長因子、特異性轉錄因子表達的作用，以初步闡釋其作用機制。

【關鍵詞】骨折；分期治療；作用機制

【中圖分類號】R2741【文獻標志碼】 A【文章編號】1007-8517（2014）02-0024-02

中醫骨折分期是在中醫辨證論治原則及骨折后證候學特點的指導下，將骨折治療分為早、中、晚三期。早期活血化瘀，中期接骨續筋，后期培元補腎。中醫骨科的三期用藥就是根據三個不同時期骨組織愈合的組織學特點組方從而達到促進骨折愈合的目的。三期理論的提出極大的推動了中醫骨傷科的發展，成為中醫骨折治療的指導原則。目前，有研究者已證實了骨折分期治療能夠明顯促進骨形態發生蛋白、轉化生長因子、成纖維細胞生長因子、血管內皮生長因子、特異性轉錄因子等的表達，有效地促進骨折愈合。現綜述如下。

1三期治療對BMP表達的影響

骨形態發生蛋白（BMPs）是一種高效骨誘導因子，在骨的形成及生長發育中占非常重要的作用。該因子能有效地促進堿性磷酸酶、骨橋蛋白等成骨標志性蛋白的表達，誘導骨、軟骨及骨相關結締組織的形成，是能夠誘導異位成骨的細胞因子[1]。潘貴超[2]等證實了骨折三期治療可以促進大鼠骨折愈合過程中BMPs的表達，并顯著提高BMPs表達峰值。在其家族中，BMP-2具有重要的生物活性，可單獨在體內異位誘導成骨。Luca[3]等發現，在骨折愈合過程中，BMP-2是通過刺激生長板中軟骨細胞增殖、肥大，然后促進長骨折愈合。畢鍇[4]等通過動物實驗觀察骨折愈合不同時間點的BMP-2 表達時，發現在骨折愈合早期時骨外膜呈高表達，三期組在骨內膜和骨髓腔增高；在中期，無論是骨內、外膜還是骨髓腔，中藥治療組的表達均強于模型組。在后期，三期治療組的表達在骨外膜、骨內膜及骨髓腔都出現峰值。溫建民[5]等通過動物實驗證實了BMP-2mRNA在參與骨折愈合過程的調節發揮著重要作用。也證實了三期治療能有效促進BMPs的表達，促使其發揮著重要的誘導成骨作用，從而促進骨折愈合。

2分期治療對TGF-β表達的影響

轉化生長因子-β（TGF-β）是一組具有多功能的蛋白多肽，由骨細胞、成骨細胞、破骨細胞和軟骨細胞產生，參與骨折愈合的全過程。研究發現[6]TGF-β能使BMP的骨誘導能力加強。貫穿骨折愈合的全過程。能夠誘導間充質細胞合成軟骨特異性蛋白聚糖[7]。其中，TGF-βl能抑制新的破骨細胞形成，使破骨細胞死亡，從而促進成骨細胞的增殖，刺激纖骨基質蛋白產生[8]，刺激新骨質形成[9]，刺激骨鈣化[10]。潘貴超[11]等證實了三期治療在骨折愈合的早期和中期能夠增加TGF-βl表達，在后期表達可明顯提高。沈霖[12]等通過TGF-βcDNA探針進行成骨細胞核酸分子原位雜交分析時，證實了隨著中藥藥液濃度的增加，成骨細胞內TGF-βmRNA的分泌和合成增加，可以促進新骨的生成。由此表明，三期治療能通過有效促進TGF-β表達而促進骨折愈合。

3分期治療對FGF表達的影響

成纖維細胞生長因子（FGF）是目前已知的最大生長因子家族之一。其家族的原型是FGF21（aFGF）和FGF22（bFGF）。 但是bFGF的生物學活性比aFGF大，bFGF與成骨細胞表面的受體結合后，能使其向成骨細胞轉化。畢鍇[13]等證實了bFGF 表達在骨折愈合早期，三期治療組均可達到峰值；中期，無論骨干細胞的 bFGF 表達中藥治療組均強于模型組，早中兩期都以二期組最高；后期，三組在外骨膜、內骨膜及骨干細胞的 bFGF 表達均有所下降，但中藥治療組的表達均較不穩定。孫永生[14]等發現三期治療組在時間點和骨折FGF-2表達顯著高于模型對照組，并且其FGF-2表達高峰期時出現時間顯著早于模型對照組，這說明三期治療對FGF-2表達有明顯的促進作用。

4分期治療對VEGF表達的影響

血管內皮細胞生長因子（VEGF）在骨形成過程中促進血管生成，并通過血管內皮細胞增殖參與骨愈合的作用[15]。初同偉[16]發現VEGF的表達貫穿于骨折愈合的全過程，其高峰期與骨折愈合過程中的血管重建期極其吻合，說明VEGF在骨折愈合過程中對于骨折斷端的血管生成發揮了極大的作用。徐穎鵬[17]等研究發現三期治療組骨折后早期運用活血化瘀類中藥可以促進 VEGF 表達，提高骨折端的血運，從而改善骨折端的血液循環，這樣對骨折愈合有促進作用。中期，運用接骨續筋中藥能夠促進骨痂中 VEGF 及 VEGF mRNA 表達，促進骨痂的成熟。后期，使用補腎壯骨類中藥在骨折愈合后期可以有效地促進VEGF 及 VEGF mRNA 表達，這樣就更加有力地說明了中醫骨折分期治療促進骨折愈合的必要性。

5分期治療對Osx表達的影響

特異性轉錄生長因子（Osx ）是調節成骨細胞（OB） 分化的重要因子之一，常被稱為鋅指結構轉錄因子[18]。Osx 作為骨細胞分化的重要因子，在骨折愈合過程中是必不可少的，否則就抑制了骨細胞的分化，進而證實Osx 有促進骨生成的作用。徐克武[19]等研究發現骨折三期治療具有促進 Osx 表達的作用，早、中、后三期辨證治療均可不同程度地促進 Osx的表達，并且逐漸增長，實驗證實了三期治療能有效地促進骨折愈合過程中 Osx 的表達，顯著地提高 Osx 表達峰值水平，也證實了中醫學的分期辨證理論。

綜上所述，中醫學認為骨折的愈合是一個“瘀去、 新生、 骨合”的過程，眾多醫家根據中醫基礎理論及骨折后的病理學特點而提出分期治療。并且在這一特色理論指導下，真正體現了分期治療在骨折愈合的不同時期其針對性，從而提高臨床治愈率。目前已有很多動物實驗證實了分期治療不僅能有效促進骨折愈合過程中BMP、FGF、VEGF等多種細胞因子的表達，而且分期治療作用明顯優于不分期治療，從而堅定了骨折分期治療的合理性和必要性。為中醫骨傷科學的發展及臨床治療規范性也作出了很大貢獻，進而把分期治療作為中醫骨折治療的指導原則。

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（收稿日期：20131129）