中藥濃縮丸溶散時限影響因素的探討

周莉江，傅超美，楊歡，何瑤，金典

·炮制制劑·

中藥濃縮丸溶散時限影響因素的探討

周莉江，傅超美，楊歡，何瑤，金典

通過前期對6個廠家的20個中藥濃縮丸品種進行溶散時限的考察，發(fā)現部分中藥濃縮丸品種存在溶散時限不合格的問題?？疾鞓悠分?，有近30%的中藥濃縮丸品種，其溶散時限超過了120 min，還有近20%的中藥濃縮丸品種，其溶散時限接近120 min，而溶散時限是評價中藥濃縮丸質量、藥物生物利用度以及臨床療效的重要指標之一。為此，本文結合中藥制劑理論，對中藥濃縮丸溶散時限的影響因素進行了深入的分析與探討，為合理設計中藥濃縮丸制備工藝、增強其臨床療效奠定理論基礎。

中藥濃縮丸；溶散時限；影響因素

中藥濃縮丸系指將中藥飲片或部分飲片提取濃縮后，與適宜的輔料或其余飲片細粉，以水、蜂蜜或蜂蜜和水為粘合劑制成的丸劑，又稱藥膏丸、浸膏丸。因其體內溶化吸收比較緩慢，臨床上常用于治療糖尿病、高血壓、慢性胃炎等慢性疾病。中藥濃縮丸作為由傳統(tǒng)丸劑改進的一種現代劑型，是傳統(tǒng)中醫(yī)藥與現代制劑技術結合的產品，既體現了現代制藥技術的先進性，又保持了傳統(tǒng)湯劑的優(yōu)點[1]。隨著中藥濃縮丸制劑技術研究的不斷深入，其市場前景將越來越廣闊，成為中醫(yī)臨床的重要劑型之一，發(fā)揮了中醫(yī)藥在治療慢性疾病方面的獨特優(yōu)勢。但經考察發(fā)現，部分市售中藥濃縮丸還存在溶散時限不合格的問題，影響了藥物在體內生物利用度以及臨床療效的發(fā)揮。因此，本文對中藥濃縮丸溶散時限的影響因素進行了分析并探討了其解決措施。

1 中藥濃縮丸的發(fā)展與應用現狀

丸劑是中藥傳統(tǒng)劑型之一，最早見于《五十二病方》。對丸劑的應用歷代文獻多有論述，《神農本草經》卷一載：“藥性有宜丸者、宜散者……并隨藥性，不得違越”；晉·葛洪《肘后備急方》著“……去渣，更湯上，煎令可丸”的論述[2]。李東垣所述，“丸者緩也，不能速去病，舒緩而治之也”。可見，歷代中醫(yī)家都重視中藥丸劑的臨床應用。隨著中藥丸劑品

種的逐步擴充，技術的不斷更新，其在中醫(yī)臨床中占據著不可替代的重要地位，據統(tǒng)計，《中國藥典》2010年版一部收載丸劑品種323個，占制劑品種總數的30.4%[1～2]，且在傳統(tǒng)丸劑劑型的基礎上，經制備工藝的改革和創(chuàng)新，還出現了濃縮丸、滴丸等新劑型[3]，進一步擴大了中藥丸劑的應用范圍。

國家食品藥品監(jiān)督管理局數據庫查閱可知，目前獲得批準文號的中藥濃縮丸有240個廠家生產的逍遙丸、資生丸、六味地黃丸、補中益氣丸、杞菊地黃丸、十全大補丸、保和丸、桂附地黃丸等57個品種，多用于治療糖尿病、高血壓、慢性病毒性肝炎、慢性鼻炎等慢性疾病。臨床需求較大的中藥濃縮丸，生產廠家較多，生產工藝多不相同，導致質量參差不齊，因此，中藥濃縮丸的質量控制一直是研究的難點和熱點問題。

2 市售中藥濃縮丸溶散時限考察

溶散時限作為中藥濃縮丸制劑通則中質量檢查的重要指標之一，與藥物有效成分的吸收利用密切相關，是藥品能否充分發(fā)揮治療作用的基本保證。本文照《中國藥典》2010版一部崩解時限檢查法（附錄ⅫA）片劑項下的方法，加擋板法對市售6個廠家的20個中藥濃縮丸品種進行了溶散時限的測定。結果如表1所示。

表1 中藥濃縮丸溶散時限測定（n=6）

2010版《中國藥典》一部明確規(guī)定濃縮丸應在2小時內全部溶散[1]。由表1所測數據可知，在所考察的中藥濃縮丸品種中，有近50%的中藥濃縮丸品種，其溶散時限集中在45～80min之間，符合藥典標準要求；但也有近30%的中藥濃縮丸品種，其溶散時限超過了120min；還有近20%的中藥濃縮丸品種，其溶散時限接近120min。由此可知，目前部分市售中藥濃縮丸尚存在溶散時限不合格的問題。另外，同一品種不同廠家所生產的中藥濃縮丸，其溶散時限存在較大差異。

3 中藥濃縮丸溶散時限的影響因素

溶散是藥物溶出和吸收的前提，溶散時限超標，直接影響藥物臨床療效的發(fā)揮。如何將中藥濃縮丸的溶散時限控制在適宜范圍內，是其生產中的一個關鍵點。影響中藥濃縮丸溶散時限的因素較

多，本文就其主要影響因素：處方中藥料性質、藥粉與浸膏比例、崩解劑的類型及用量、制備方法、干燥方法等進行論述分析[4-5]。

3.1 藥料性質

中藥復方組方復雜，藥料性質各異，對中藥濃縮丸的溶散時限有較大影響。藥料中大量的黏液質、樹膠等成分易生黏性，形成黏稠物質，不利于其崩解[4]。如表1中，對溶散時限接近120min或超過120min的中藥濃縮丸品種進行分析，發(fā)現大部分品種的處方中均含有大量黏性成分的中藥材。六味地黃丸（濃縮丸），處方中含有熟地、茯苓、山藥等藥材，因其含有較多淀粉、多糖類等成分，在潤濕劑的誘發(fā)和泛丸時滾壓條件下，藥物間黏性逐漸增大，若干燥溫度過高，則易形成膠殼屏障，阻礙水分進入丸內，不利于其崩解，從而延長其溶散時限；杞菊地黃丸（濃縮丸），處方中含有黏性較強的枸杞、熟地，且在處方中用量較大，導致藥料中有大量黏液質，黏性較強，亦不利于中藥濃縮丸的溶散。同時含有樹脂樹膠類藥材，在泛丸過程中的滾壓作用，使粉粒排列致密，以至毛細孔隙細小且量少而影響其溶散。

中藥材中的黏液質，遇熱后易變成膠體狀，堵塞毛細管道而影響其崩解。因此，在制丸時應采用低溫干燥，且在泛丸過程中，可采用細粉蓋面，水分易滲入丸內，進而促進崩解，縮短其溶散時限。另外也可以通過在這類丸劑中加適量的崩解劑加以改善，如微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素等。

3.2 藥粉與浸膏比例

從表1實驗結果可知，對于不同廠家生產的同一品種六味地黃濃縮丸，A廠家的中藥濃縮丸其溶散時限較其他廠家長，由其產品規(guī)格分析可知，生產廠家A生產的六味地黃丸（濃縮丸），3丸相當于原藥材3g，而其他廠家的規(guī)格，普遍為8丸相當于原藥材3g。其原因可能是A廠家所生產的六味地黃丸（濃縮丸），其藥料中浸膏所占比例較高，黏性較大，不利于水分滲透，導致溶散時限過長。

3.3 制丸方法

目前制備中藥濃縮丸的方法主要有塑制法、泛制法、壓制法[2][6～7]。塑制法制備工藝簡單，只需將藥粉與賦形劑混合均勻制軟材，用機器出丸即可，但其溶散時限難控制，成品的圓整度不及泛制法好；在制備過程中，因其用藥汁濃縮成的流浸膏或蜜水做黏合劑，與藥粉混合成軟材后制丸，當水分經干燥散失后，丸粒比較堅實，崩解較難。因此采用乙醇作黏合劑，可抑制高分子成分溶出過多，從而使得烘干后的成品間隙較多，易于溶散；泛制法制備工藝較繁瑣，在制備過程中，由于是層層加粉泛制而成，所以丸粒內部結構比較疏松，但藥粉的粗細可以影響丸粒中形成毛細管的數量和孔徑，因此泛丸用藥粉不宜過細，一般需過五號或六號篩；壓制法生產效率高，成本低，勞動強度和粉塵污染小，溶散快。

烏頭湯膜控釋緩釋濃縮丸采用塑制法制備素丸[8]，知柏地黃丸（濃縮丸）亦采用塑制法制備[9]。劉毅[9]通過統(tǒng)計10批塑制法和泛制法制備的當歸丸，結果塑制法制備出的成品，崩解時間平均為27min，而泛制法為35min。麥榮國[7]分別采用塑制法和泛制法制備內異丸，發(fā)現塑制法制備濃縮丸，溶散時限為34min，而采用泛制法制備，其溶散時限為20min，塑制法制備內異丸，其平均丸重約為0.6887g，而泛制法制備其平均丸重為0.7015g。另有學者徐福鶯[6]發(fā)現，采用壓制法制備的雷氏白鳳丸 (濃縮丸)其溶散時限較泛制法制備的烏雞白鳳丸 (濃縮丸)短。采用塑制法、泛制法制備濃縮丸時，其溶散時限的影響因素不僅與藥料性質、浸膏比例有關，還與其丸重、輔料性質等也有關。

3.4 崩解劑的類型及其用量

崩解劑吸水產生毛細管作用或膨脹作用，促進水分滲入丸內，可將其迅速變成多個小粒而崩散，達到快速崩解的作用，從而縮短其溶散時限。金輝等[10]采用平行試驗的方法，對比羧甲基淀粉鈉、L-羥丙基甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉三種不同類型崩解劑對氏萎胃寧濃縮丸崩解時間的影響，結果發(fā)現在氏萎胃寧濃縮丸中加入3%交聯羧甲基纖維素鈉，其崩解時間符合2010版《中國藥典》規(guī)定，且溶散時限最短。苗長興[11]考察了L-HPC崩解劑及其用量對不同品種中藥濃縮丸的影響，發(fā)現加入L-HPC崩解劑的中藥濃縮丸，溶散時限明顯縮短，且加入的量不同，其溶散時限亦會受到影響。彭得春[12]發(fā)現PVPP具有較強的吸水膨脹性，是優(yōu)良的崩解劑。在制丸時，可通過加入優(yōu)良且適量的崩解劑達到縮短溶散時限的目的，以利于藥效的發(fā)揮。

3.5 干燥方法與溫度

常用的干燥方法有微波干燥、真空干燥以及流化床干燥法。李愛光等[13～15]采用微波干燥設備對六味地黃丸（濃縮丸）、逍遙丸（濃縮丸）、金芪降糖丸（濃縮丸）三種不同性質的濃縮丸品種進行干燥，結果表明微波對其具有加熱速度快、加熱均勻、干燥時間短、節(jié)能高效等特點，同時另有干

燥、滅菌功能。而真空干燥具有傳熱均勻、干燥溫度低、水分易于除去，能夠減少干燥時間, 并能較好地保證物料的色、形、味和有效防止物料中有效成分的變性, 是一種很有發(fā)展前景的技術[16～17]。劉文偉等[18]對川芎茶調丸、六味地黃丸、小活絡丸三個品種，進行平行試驗，考察烘箱干燥法、真空干燥法、真空凍干法三種不同的干燥方法對丸劑崩解時限的影響，結果表明利用真空凍干技術干燥，其溶散時限最短。

中藥濃縮丸在干燥過程中，干燥溫度亦會影響其溶散時限。從表1分析可知，廠家D生產的濃縮丸中加入了輔料淀粉，為常用的稀釋劑、崩解劑，但其溶散時限卻超過了《中國藥典》的規(guī)定。其原因可能是淀粉在高于70℃時加熱易發(fā)生糊化，糊化后的淀粉在丸粒表面易形成一層硬殼，從而導致中藥濃縮丸的溶散時限延長。馬新換等[19]采用正交試驗考察杞菊地黃丸（濃縮丸）的干燥工藝，以所含水分、溶散時限為考察指標，發(fā)現干燥溫度為其影響干燥工藝的重要因素，也是影響中藥濃縮丸溶散時限的主要因素。金輝等[10]考察不同溫度對中藥丸劑溶散時限的影響，結果顯示溫度越高其溶散時限越長，尤其含有動物類成分丸劑，干燥溫度應控制在60～70℃。王述周[20]對中藥丸劑溶散時限的影響因素進行了探討，結果表明，牛皮癬丸、芪龍風濕丸、四白丸、鼻咽丸、清蕁丸及當歸飲子丸6種不同品種丸劑于不同干燥溫度時，其崩解度皆不同，溫度過高將延長溶散時限。含有動物蛋白類丸劑生產過程中，其干燥溫度以≤70℃為宜，其它丸劑以70～80℃為宜，含芳香性成分丸劑以60℃為宜。

4 結論與討論

近年來，隨著現代中醫(yī)藥理論的發(fā)展和制藥技術的突飛猛進，中藥濃縮丸制劑得到了極大的發(fā)展，不僅拓寬了臨床適應癥和使用范圍，而且賦予了成藥制劑的現代中藥特征。然而中藥濃縮丸劑組方復雜，藥料性質各異，且制備工藝復雜，影響其溶散時限的因素較多。本文對中藥濃縮丸溶散時限的主要影響因素進行了分析討論，在丸劑處方確定的前提下，為縮短中藥濃縮丸的溶散時限及確保臨床有效性和質量穩(wěn)定性，應以制劑生產過程為切入點，針對制備工藝及處方中的物料性質等相關問題，采用科學合理的綜合評價體系，多環(huán)節(jié)、多角度研究中藥濃縮丸制備關鍵工藝，建立制備工藝環(huán)節(jié)與制劑質量的關聯模式，從而為提高其臨床療效以及發(fā)揮中醫(yī)藥治療慢性病優(yōu)勢奠定基礎。

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（責任編輯：胡慧玲）

The exploration of the infuence factors of Chinese concentrated pills dissolution time/

ZHOU Li-jiang, FU Chao-mei, YANG Huan, HE Yao, JIN Dian///(Pharmacy College, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine; The Ministry of Education Key Laboratory of Standardization of Chinese Herbal Medicine; Key laboratory of Systematic Research, Development and Utilization of Chinese Medicine Resources in Sichuan Province—Key Laboratory Breeding Base of Co-founded by Sichuan Province and MOST, Chengdu 611137, Sichuan)

Through the previous investigation of dissolution time of 20 varieties of Chinese concentrated pills from six different manufacturers, the research fnds that some Chinese concentrated pills have the problem of dissolution disqualifcations. The results show that dissolution time of nearly 30 percent of Chinese concentrated pills samples exceed 120 minutes. Meanwhile, the dissolution time of about 20 percent of Chinese concentrated pills samples close to 120 minutes. The dissolution time is one of the important factors which directly infuence the qualifcations, the bioavailability and clinical effects of the drug. Therefore, combining with the theory of Chinese medicine, the affecting factors of the dissolution time of Chinese concentrated pills are analyzed and discussed to provide reference for the rational design of Chinese concentrated pills preparation process and enhancement of clinical effects.

Chinese concentrated pills; dissolution time; factors

R 283.6

A

1674-926X(2015)02-007-04

成都中醫(yī)藥大學藥學院 中藥材標準化教育部重點實驗室 中藥資源系統(tǒng)研究與開發(fā)利用省部共建國家重點實驗室培育基地，成都 611137

周莉江，碩士在讀，主要研究方向：從事中藥新制劑、新劑型和新技術研究

Tel:15208348349 Email:261023327@qq.com

何瑤，講師，主要研究方向：從事中藥新制劑、新劑型和新技術研究

Tel:13882280308 Email:heyao3231@163.com

2014-07-15