氯吡格雷與質子泵抑制劑合用對亞急性支架內血栓形成的影響

劉 雪，馬淑梅

?

氯吡格雷與質子泵抑制劑合用對亞急性支架內血栓形成的影響

劉 雪，馬淑梅*

目的 探討氯吡格雷與質子泵抑制劑(PPIs)合用對PCI術后1個月內亞急性支架內血栓形成的影響。方法觀察6 209例PCI術后接受氯吡格雷治療的患者，分為使用PPIs組(1 182例)及未使用PPIs組(5 027例)。比較兩組PCI術后1個月內亞急性支架內血栓發生情況，分析氯吡格雷與PPIs合用對亞急性支架內血栓形成的影響。結果兩組患者的一般資料、相關檢查化驗、合并用藥及冠脈病變等比較差異無統計學意義(P>0.05)。發生亞急性支架內血栓形成情況：未使用PPIs組34例(0.68%)，使用PPIs組4例(0.37%)，兩組比較差異無統計學意義(χ2=1.797，P=0.18)。結論PCI術后1個月內接受氯吡格雷聯合PPIs治療，未觀察到有增加亞急性支架內血栓形成的風險。

氯吡格雷；質子泵抑制劑；亞急性支架內血栓。

0 引言

冠心病(Coronary artery disease,CAD)是一種常見疾病，嚴重危害人們健康，尤其是冠脈病變嚴重的急性冠脈綜合征(Acute coronary syndrome,ACS)。經皮冠脈介入治療(Percutaneous coronary intervention，PCI)是臨床治療ACS最有效的治療方法。PCI術后需常規服用阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板來減少支架內血栓形成。但是臨床治療中，一些PCI術后患者可能合并消化道疾病，或是因服用雙聯抗血小板藥物而出現消化道不良反應，對于這些患者，臨床常規會加用質子泵抑制劑(Proton pump inhibitor)。近年來一些研究發現，因為代謝途徑中對代謝酶CYP2C19的競爭，使用PPIs可能會降低氯吡格雷抗血小板聚集的效果。為探討使用氯吡格雷抗血小板時，聯合使用PPIs是否會增加不良心血管事件的發生，本研究觀察了我院近年PCI術后服用氯吡格雷患者，并分析統計聯合使用PPIs是否影響術后1個月內亞急性支架內血栓的形成，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2009年1月至2013年6月收治的冠心病行PCI術患者6 209例，其中男4 405例，女1 804例。患者術后全部服用氯吡格雷75～150 mg/d，其中使用PPIs組(PPIs 組)患者1 182例，未使用PPIs組(對照組)患者5 027例。

1.2 方法 將樣本分為使用PPIs組及未使用PPIs組，比較兩組患者的一般情況(年齡、性別、體重指數、血壓、心率、合并相關疾病、個人史、家族史等)、相關檢查化驗結果、相關合并用藥、冠脈病變情況及氯吡格雷使用情況。統計術后1個月內兩組患者亞急性支架內血栓形成情況。分析PCI術后應用氯吡格雷聯合PPIs是否增加亞急性支架內血栓形成。

1.3 統計方法 使用SPSS 17.0 統計軟件。計數資料比較使用χ2檢驗，計量資料比較使用t檢驗，P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者的性別、年齡、體重指數、入院時血壓和心率、吸煙史、家族史及合并疾病(高血壓、糖尿病、腦卒中)、心肌梗死或PCI史等一般情況比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1、表2。

2.2 兩組患者各項指標比較 兩組患者入院時左心室射血分數(LVEF)、總膽固醇、LDL膽固醇、血小板計數及纖維蛋白原、合并用藥情況及冠脈支架數量比較差異均無統計學意義(P>0.05)，見表3、表4。

表1 兩組患者入院時一般情況比較

表2 兩組患者合并疾病情況等比較(例，%)

2.3 兩組患者使用氯吡格雷劑量比較 兩組患者使用氯吡格雷劑量比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表5。

2.4 兩組發生亞急性支架內血栓情況比較 PPIs組中，住院期間靜脈用藥559例，口服用藥623例，所有患者出院后均按照醫囑口服PPIs。

在6 209例PCI術后患者中，共觀察到40例(0.66%)患者發生亞急性支架內血栓形成，排除1例合并有血小板增多癥(血小板542×109/L)的患者，1例因血小板減少(血小板44×109/L)而暫停使用抗血小板藥物的患者。PPIs組中，發生亞急性支架內血栓患者4例(0.37%)，2例住院期間靜脈使用PPIs，2例住院期間口服PPIs，4例患者出院后均口服PPIs。在對照組中，發生亞急性支架內血栓患者34例(0.68%)，兩組比較差異無統計學意義(χ2=1.797，P=0.18)。

表3 兩組患者入院時各項指標比較

表4 兩組合并用藥及冠脈支架情況比較(例，%)

表5 兩組患者使用氯吡格雷劑量例數比較(例，%)

5 討論

氯吡格雷反應程度的個體差異性已得到醫學界廣泛認可，而對于聯合使用PPIs是否影響氯吡格雷的臨床藥效尚無定論。

作為噻吩吡啶類衍生物，氯吡格雷本身不具有抗血小板聚集的生物活性，需經過以CYP2C19為主的CYP450同工酶的氧化水解，其活性代謝產物才具有抗血小板聚集的作用[1-3]。而CYP2C19亦是PPIs代謝的主要代謝酶[4]，所以兩者合用時，可能會發生對CYP2C19的同一結合位點的競爭，因此造成藥物相互作用并影響藥效。Small等[5]發現，與蘭索拉唑合用時，氯吡格雷代謝初期無活性羧酸代謝物的產生不受影響，但其抗血小板聚集的效果顯著降低(P=0.046)。Juurlink等[6]及Ho等[7]的研究結果均顯示：冠心病患者在接受氯吡格雷治療的同時聯合使用PPIs會增加患者再入院甚至心梗再發的風險。鄺潔云等[8]的一項納入29篇文獻、合計142 401患者的Meta分析結果顯示：氯吡格雷與PPIs聯合使用增加了心血管事件[RR=1.23,95%(1.06,1043)]及心肌梗死[RR=1.45.95%(1.20,1.76)]的風險，并且增加了總病死率[RR=1.23,95%(1.01,1.86)]。Bhurke 等[9]在納入了10 101個病例的回顧隊列研究中發現，使用氯吡格雷時，加用PPIs組較單用氯吡格雷組，心血管不良事件的發生率明顯增加(HR 1.438,95%CI1.237～1.671)。李占魯等[10]的回顧性研究發現，冠脈介入治療術后氯吡格雷聯合質子泵抑制劑治療組支架內再狹窄發生率明顯高于未使用質子泵抑制劑治療組(19.6% vs. 8.0%，P<0.01)。朱鵬立等[11]選擇345例擇期PCI術患者，比較患者用藥前后實驗室氯吡格雷抵抗及再發心血管事件情況，發現氯吡格雷聯合使用PPIs后上述情況的發生率明顯生高(48.4%∶27.6%，P<0.01；25.8%∶13.8%，P=0.001)，認為PCI術后服用PPIs可能會減低氯吡格雷的療效，增加心血管不良事件的風險。我國學者Zou等[12]進行了長達5年的單中心回歸性隊列研究分析，納入6 188例患者使用雙聯抗血小板聯合PPI治療，1 465例患者僅使用雙聯抗血小板治療，統計所有患者住院期間及出院后12個月內的心血管不良事件的發生情況，結果提示，PPI使用組患者心血管不良事件的發生率有所增高(P=0.007)，其中支架內血栓發生明顯增多(P=0.012)。

同時也有很多研究表明，合用PPIs不會影響氯吡格雷抑制血小板聚集的療效。O′Donoghue等[13]的研究表明，氯吡格雷聯合應用PPIs并不增加不良心血管事件的風險。Jereny 等[14]納入18 565例年齡≥65歲的PCI術后或ACS入院的患者，均使用氯吡格雷，合用PPIs組與未合用PPIs組比較，盡管再次心肌梗死(RR為1.22，95%CI：0.99～1.51)、死亡(RR為 1.20，95%CI：0.84～1.70)及再次血運重建(RR為0.97，95%CI0.79～1.21)有輕度的增加，但研究者認為此結果仍不能表明氯吡格雷與PPIs有明顯的相互作用，并且氯吡格雷與PPIs合用增加心血管不良事件的發生率不會超過20%。Naqata 等[15]對265例接受雙聯抗血小板的冠心病患者進行血小板功能測定，通過檢測血小板聚集閾值指標，發現使用法莫替丁、蘭索拉唑、雷貝拉唑及奧美拉唑不影響日本人群的血小板聚集功能。Chen 等[16]的系統性回顧研究也未發現使用氯吡格雷時，合用PPIs能使主要心血管不良事件增加。并且，Gerson等[17]在2012年對當時現有的研究進行薈萃分析，沒有發現氯吡格雷與PPI聯合使用會有顯著的相互影響。使用氯吡格雷時，合用PPIs可明顯降低消化道出血的發生[18]。Kwok等[19]的一項系統回顧研究認為，目前尚無足夠的確定證據顯示，由于PPIs與氯吡格雷相互作用影響血小板功能與臨床心血管不良事件有直接關聯，并建議臨床對有消化道疾病風險的患者，應繼續常規使用PPIs來預防消化道出血事件。Wang等[20]研究發現，對于上消化道出血高風險的冠心病患者，聯合使用PPIs及氯吡格雷來比較單用這兩種藥物的任何一種藥物，發現聯合使用PPIs及氯吡格雷減少了總死亡率，并且減少心血管疾病的再發率。

本次臨床研究共觀察6 209例患者，共發生亞急性支架內血栓40例(包括1例患有血小板增多癥，1例因其他原因停用抗血小板藥物)，亞急性支架內血栓發生率為0.68%。其中，使用PPIs組(1 182例)發生亞急性支架內血栓4例(0.37%)，2例住院期間靜脈使用PPIs，2例住院期間口服PPIs，4例患者出院后均口服PPIs，同組間未見PPIs使用途徑上的明顯差異。未使用PPIs組(5 027例)發生亞急性支架內血栓34例(0.66%)，兩組之間的差異無統計學意義(P=0.18)，因此，本研究觀察到，在PCI術后1個月內使用氯吡格雷治療時，合用PPIs不會增加亞急性支架內血栓形成的風險。

由于許多研究報告缺乏關于藥物相互作用的高質量研究數據及研究設計并不完美，如：大多為回顧性研究，未將細胞色素酶多態性納入研究，未考慮吸煙、飲酒等生活方式的影響，故以此推斷出氯吡格雷和PPIs的相互作用使氯吡格雷抗血小板聚集作用下降，從而造成不良心血管事件再發增加依然比較牽強。

6 結論

許多研究表明，PPIs可明顯降低使用氯吡格雷時消化道出血的發生，氯吡格雷與PPIs聯合治療的獲益還是相當大的。并且在本次臨床觀察及分析中，未發現使用氯吡格雷時聯合使用PPIs會增加PCI術后1個月內亞急性支架內血栓形成的風險。因此，本研究認為，接受氯吡格雷治療的患者可適當給予PPIs進行胃腸道保護。

[1] 梁茜,楊希立,張健瑜,等.CYP2C19基因多態性與氯吡格雷治療后心血管事件發生關系的研究[J].實用醫學雜志,2013,29(23):3883-3884.

[2] KA,Park PW,Hong SJ,et al.The effect of CYP2C19 polymorphism on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel: a possible mechanism for clopidogrel resistance[J].Clin Pharmacol Ther，2008，84: 236-242.

[3] 李新新,鐘詩龍,李園,等.TIAM2功能性基因突變對冠心病患者氯吡格雷抗血小板治療后出血事件的影響[J].實用醫學雜志,2014,30(7):1080-1083.

[4] Gerson LB,Triadafilopoulos G.Proton pump inhibitors and their drug interactions: an evidence-based approach[J].Eur J Gastroenterol Hepatol，2001，13: 611-616.

[5] Small DS,Farid NA,Payne CD,et al.Effects of the proton pump inhibitor lansoprazole on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of prasugrel and clopidogrel[J].J Clin Pharmacol，2008，48: 475-484.

[6] Juurlink DN,Gomes T,Ko DT,et al.A population-based study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel[J].CMAJ,2009,180(7):713-718.

[7] Ho PM,Maddox TM,Wang L,et al.Rsik of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and proton pump inhibitors following acute coronary syndrome[J].JAMA,2009,301(9):937-944.

[8] 鄺潔云,譚潔.鄒建軍,等.氯吡格雷及質子泵抑制劑聯合治療冠心病安全性的系統評價[J].中國循證醫學雜志,2011,11(3):283-291.

[9] Bhurke SM，Martin BC,Li C,et al.Effect of the clopidogrel-proton pump inhibitor drug interaction on adverse cardiovascular events in patients with acute coronary syndrome[J].Pharmacotherapy，2012，32 (9):809-818.

[10]李占魯,周斌全,朱軍慧,等.質子泵抑制劑和氯吡格雷聯用與支架內再狹窄的回顧性研究[J].浙江大學學報,2011,40(6):667-672.

[11]朱鵬立,孫紅,王少明,等.質子泵抑制劑對冠狀動脈介入術后患者氯吡格雷抵抗和再發心血管事件的影響[J].臨床心血管病雜志,2012,28(7):518-521.

[12]Zou JJ,Che SL,Tan J,et al.Increased risk for developing major adverse caidiovascular events in stented Chinese patients treated with dual antiplatelet therapy after concomitant use of the proton pump inhibitor[J].PLIOS One，2014，9(1):e84985.

[13]O′Donoghue ML,Braunwald E,Antman EM,et al.Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor: an analysis of two randomized trials[J].Lancet,2009,374(9694):989-997.

[14]Jereny A,niteesh K,Jerry A,et al.Cardiovascular outcomes and mortality in patients using clopidogrel with proton inhibitors after percutaneous coronary intervention or acute coronary syndrome[J].Circulation Dec，2009，120: 2322-2329.

[15]Naqata Y,Inoma J,kinosta M,et al.Imac of proton pump inhibitors or famotidine on the antiplatelet actions during dual-antiplatelet therapy in Japanese patients[J].Cardiovascular Intervention and Therapeutics，2013，28(1):22-29.

[16]Chen J,Chen SY,Lian JJ,et al.Pharmacodynamic impacts of proton pump inhibitors on the efficacy of clopidogrel in Vivo-A systematic review[J].Clinical Cardiology，2013,6:184-189.

[17]Gerson LB,McMahon D,DIkin I,et al.Lack of significant interactions between clopidogrel and proton pump inhibitor therapy: meta-analysis of existing literature[J].Digestive Diseases and Sciences，2012，57(5):1304-1313.

[18]Ray WA,Murray KT,Griffin MR,et al.Outcomes with concurrent use of clopidogrel and proton-pump inhibitors: a cohort study[J].Ann Intern Med.Mar，2010，152(6):337-345.

[19]Kwok CS,Loke YK.Effects of proton pump inhibitors on platelet function in patients receiving clopidogrel:a systemic review[J].Drug Safety，2012，35(2):127-139.

[20]Wang Q,Ljung R,Lagergren J,et al.Prognosis of concomitant users of clopidogrel and proton-pump inhibitors in a high-risk population for upper gastrointestinal bleeding[J].BMC Pharmacol Toxicol,2014,4(15):22.

Influence of clopidogrel combined with proton pump inhibitors on subacute stent thrombosis

LIU Xue,MA Shu-mei*

(Department of Cardiology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110004,China)

Objective To explore the effect of clopidogrel combined with PPIs on subacute stent thrombosis after PCI.Methods6 209 patients received aspirin and clopidogrel treatment after PCI operation were divided into two groups: PPIs group (patients used PPIs,n=1 182) and non PPIs group (n=5 027).The status of subacute stent thrombosis between the two groups at a month after PCI was observed and compared.The effects of clopidogrel combined with PPIs on the formation of subacute stent thrombosis was analyzed.ResultsThere was no significant difference between the two groups in general information,related assays and examinations,concomitant medications as well as coronary artery lesion (P>0.05).34 cases (0.68%) in non PPIs group were diagnosed with subacute stent thrombosis,and 4 cases were found in PPIs group (0.37%),there was no significant difference (χ2=1.797，P=0.18).ConclusionThe risk of using clopidogrel with PPIs increases subacute stent thrombosis was not discovered during the observation.

Clopidogrel; Proton pump inhibitor; Subacute stent thrombosis.

2014-09-08

中國醫科大學附屬盛京醫院心血管內科，沈陽 110004

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201505016