抗血小板聚集藥物及他汀在腦梗死二級預防中的應用情況及對腦梗死復發的影響

馮小芳　黃立宏　黃流清

200070　上海市閘北區中心醫院神經內科[馮小芳　黃立宏(通信作者)]；解放軍第二軍醫大學上海長征醫院神經內科(黃流清)

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·論著·

抗血小板聚集藥物及他汀在腦梗死二級預防中的應用情況及對腦梗死復發的影響

馮小芳黃立宏黃流清

200070上海市閘北區中心醫院神經內科[馮小芳黃立宏(通信作者)]；解放軍第二軍醫大學上海長征醫院神經內科(黃流清)

腦梗死二級預防的三大基石分別為抗血小板聚集藥物、他汀類降脂藥、降壓藥物，《2010中國缺血性腦卒中和TIA二級預防指南》指出，抗血小板聚集治療及他汀能顯著降低既往有腦卒中或TIA的患者再次發生嚴重血管事件的風險[1]。本研究觀察了在血壓控制平穩的腦梗死患者二級預防中抗血小板聚集藥物及他汀的應用情況及對腦梗死復發的影響。

1資料與方法

1.1研究對象及分組

2012年10月～2013年10月在上海長征醫院和長征醫院閘北分院神經內科就診的180例初發腦梗死患者，根據患者在長期的二級預防過程中是否規律服用抗血小板聚集藥物及他汀分為規律用藥組(n=73)、單用抗血小板聚集藥物組(n=80)、單用他汀組(n=9)、均未服用組(n=18)，其中男102例，女78例，年齡為45～76歲，平均年齡(61.5±13.2)歲，具體納入標準：(1)腦梗死診斷符合1995年全國第四次腦血管病學術會議通過的標準(發病時間超過4.5 h，不在溶栓治療范圍內)；(2)頭顱CT或MRI可以看到主病灶存在；(3)腦梗死24 h內啟動抗血小板聚集及他汀治療，并維持1月；(4)沒有嚴重的合并癥(惡性腫瘤、肝硬化、腎功能不全、心力衰竭等)；(5)血壓控制平穩；(6)病案資料完整。排除標準：(1)頭顱CT或MRI發現顱內出血性病灶；(2)心源性腦栓塞患者；(3)凝血功能障礙或有出血傾向的疾病史；(4)血壓控制差。

1.2觀察指標

1.2.1抗血小板聚集藥物及他汀的應用情況判斷治療是否中斷的標準：單次停用最長時間>1周，累計停用時間>1月。

1.2.2中斷抗血小板聚集藥物及他汀的原因。

1.2.3腦梗死復發評定調查腦梗死復發情況，復發的定義為(1)出現新的神經功能缺損癥狀；(2)初發癥狀、體征加重，且排除進展性腦卒中；(3)上述情況均經頭顱CT或MRI證實。

1.3統計學處理

2結果

2.1中斷抗血小板聚集治療的患者例數及原因

中斷抗血小板聚集治療共有27例(15%)，原因分別為不良反應19例(70.4%)、擔心不良反應而不愿服用6例(22.2%)、醫師未建議及門診醫師未開醫囑2例(7.4%)。

2.2中斷他汀治療的患者例數及原因

中斷他汀治療的患者共有98 例(54.4 %)，原因分別為不良反應13例(13.3%)、擔心不良反應而不愿服用27例(27.6%)、醫師未建議及門診醫師未開醫囑25例(25.5%)、檢測指標正常而自行停用30例(30.6%)、經濟原因3例(3.1%)。

2.3腦梗死復發情況

腦梗死后1年規律用藥組腦梗死復發8例(11.0%)、復發率最低，低于其他3組(P<0.05)；均未服用組復發6例(33.3%)、復發率最高，高于其他3組(P<0.05)；單用抗血小板聚集藥物組復發17例(21.3%)、單用他汀組復發2例(22.2%)，高于規律用藥組(P<0.05)，低于均未服用組(P<0.05)(表1)。

表1　4組患者復發情況

注：與規律用藥組比較，*P<0.05；與均未服用組比較，▲P<0.05

3討論

腦血管病的發病率、致死率、致殘率和復發率很高，其中87%為腦梗死[2]。復發是導致腦梗死病情惡化或病死率增加的重要原因，根據我國MONICA的調查資料顯示，我國腦卒中的復發率為30%[3]。因此，腦梗死的復發一直以來都是困擾臨床上的難題，如何有效減少及預防腦梗死再發成為各國臨床工作者重點研究的方向。

血小板和動脈粥樣硬化的相互作用是腦血栓形成的病理學基礎[4]，抑制血小板的激活，減少粥樣斑塊的形成及穩定粥樣斑塊是預防腦梗死再發的重要治療策略。蔣立新等調查了5585例病史在3個月～2年內的缺血性腦卒中患者的二級預防情況，結果發現高達80%的調查對象并未服用他汀類藥物，而抗血小板聚集藥物的使用率為75%左右[5]。本研究觀察了180例在長期的二級預防中血壓控制平穩的腦梗死患者，其中長期規律服用抗血小板聚集藥物者占85%，本研究中的使用率較前有了進一步提高。具體分析中斷抗血小板聚集治療的原因，發現中斷抗血小板聚集治療的主要原因為不良反應70.4%、擔心不良反應而不愿服用22.2%、醫師未建議及門診醫師未開醫囑7.4%，不必要的停用主要為擔心不良反應而不愿服用，但是盡管如此，仍有7.4%的患者因為沒有醫生的建議而未服藥。而長期規律服用他汀者僅占45.6%，遠遠達不到指南的要求，中斷他汀的原因則主要為擔心不良反應而不愿服用占27.6%、醫師未建議及門診醫師未開醫囑占25.5%、檢測指標正常而自行停用占30.6%，不良反應僅占13.3%，經濟原因占3.1%，由此可見醫患雙方對于他汀在腦梗死二級預防中作用的認識都還遠遠不夠，他汀類藥物在各類人群的臨床應用已近20年，大量的證據表明長期使用他汀類藥物總體上是安全的。SPARCL研究的亞組分析表明，不同亞型、不同性別、不同年齡、不同基線膽固醇水平的缺血性腦卒中患者以及無論患者基線時是否存在頸動脈狹窄、是否存在糖尿病均有不同程度的獲益[6-11],因此在臨床工作中應該加強醫患雙方對他汀的認識，在腦梗死的二級預防過程中盡量減少他汀不必要的停用。

1998年美國心臟病協會(Americanheartassociation,AHA)已經建議缺血性腦卒中的患者應該規律服用抗血小板聚集藥物[12]。血小板在血栓形成中起著關鍵作用，抗血小板聚集藥物作用于花生四烯酸代謝，抑制血小板環氧化酶，使TXA2產生減少，同時抑制血管壁前列環素的產生，減少血小板的粘附和聚集，抑制血栓形成，從而達到預防腦卒中的作用。Connolly等在2006年發現抗血小板聚集治療能顯著降低既往有腦卒中或TIA患者再次嚴重血管事件的發生率，包括非致命性心肌梗死、非致命性腦卒中和血管源性死亡[13]。動脈粥樣硬化斑塊的穩定性是腦卒中發生和再發的關健因素，他汀可以降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平，減少脂質在斑塊內沉積，使脂質核心變小；還能降低血管平滑肌表面的血管緊張素II受體基因表達和密度，保護內皮功能，具有抗炎、抗氧化等多重作用[14-15]，使纖維帽變得更穩定堅固，最終預防腦卒中的發生。本研究發現規律用藥組1年腦梗死復發率11%，明顯低于單用抗血小板聚集藥物組、單用他汀組及均未服用組，而其中均未服用組1年復發率最高，達到33.3%，所以在腦梗死的二級預防過程中盡量減少抗血小板聚集藥物及他汀的不必要停用，以減少腦梗死的復發。

綜上所述，在腦梗死二級預防中抗血小板聚集藥物的使用較為普遍，但是他汀的使用明顯不足，抗血小板聚集聯合他汀治療腦梗死復發率明顯降低，因此應加強對醫生、患者的培訓和健康宣教，使腦梗死二級預防的臨床治療更加科學規范，進一步減少腦梗死復發。

參考文獻

1中華醫學會神經病學分會腦血管病學組缺血性卒中二級預防指南撰寫組.2010中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南.中華神經科雜志，2010,43(2)：154-160.

2Rosamond W, Flegal K, Furie K, et al. Heart disease and stroke statistics 2008 update: a report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee.Circulation,2008(4):25-146.

3張茁，張微微．缺血性卒中二級預防循證醫學證據.第2版. 北京：人民衛生出版社，2012.7.

4章成國，張虹橋，謝堅，等.缺血性腦血管病與頸動脈粥樣硬化的關系． 中華神經科雜志，2006，39(12):832-835．

5蔣立新, 李希, 李靜, 等.中國動脈粥樣硬化性缺血性腦卒中患者他汀類藥物應用現狀調查. 中華流行病學雜志, 2010, 31(8):925-928.

6Amarenco P, Benavente O, Goldstein LB, et al.Results of the stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels (SPARCL) trial by stroke subtypes. Stroke, 2009, 40(4):1405-1409.

7Goldstein LB, Amarenco P, Lamonte M, et al. Relative effects of statin therapy on stroke and cardiovascular events in men and women:secondary analysis of the Stroke Prevention by aggressive reduction in cholesterol levels (sparcl) study. Stroke, 2008,39(9):2444-2448.

8Chaturvedi S, Zivin J, Breazna A, et al. Effect of atorvastatin in elderly patients with a recent stroke or transient ischemic attack. Neurology, 2009, 72(8):688-694.

9Amarenco P, Goldstein LB, Callahan AR, et al.Baseline blood pressure, low- and high-density lipoproteins, and triglycerides and the risk of vascular events in the stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels (SPARCL) trial.Atherosclerosis, 2009, 204(2):515-520.

10Sillesen H, Amarenco P, Hennerici MG, et al.Atorvastatin reduces the risk of cardiovascular events in patients with carotid atherosclerosis:a secondary analysis of the Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) trial.Stroke, 2008, 39(12):3297-3302.

11Callahan A, Amarenco P, Goldstein LB, et al. Risk of stroke and cardiovascular events after ischemic stroke or transient ischemic attack in patients with type 2 diabetes or metabolic syndrome:secondary analysis of the Stroke Prevention by aggressive reduction in cholesterol levels (SPARCL) trial. Arch Neurol,2011, 68(10):1245-1251.

12Albers GW,Easton JD,Sacco RL,et al. Antithrombotic and thrombolytic therapy for ischemic stroke.Chest,1998,114:683-698.

13Connolly S,Pogue J,Hart R,et al.Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the A trial fibrillation clopidogrel trial with irbesartan for prevention of vascular events (ACTIVE W):a random ised controlled trial.Lancet,2006,367(9526):1903-1912.

14張安興.不同劑量阿托伐他汀鈣預防頸動脈粥樣硬化患者腦梗塞的作用.心血管康復醫學雜志，2011，20(3):256-257．

15何坪，殷躍輝，繞學婭，等.阿托伐他汀對頸動脈內膜中層厚度和肱動脈內皮依賴性血管舒張功能的影響.中國老年學雜志，2009，29(15):1889-1891.

(2014-12-09收稿)

【摘要】目的了解腦梗死患者二級預防中抗血小板聚集藥物及他汀的應用情況、中斷治療的原因及腦梗死復發情況。方法觀察 2012年10月～2013年10月在上海長征醫院及長征醫院閘北分院神經內科就診的180例初發腦梗死患者從腦梗死后1月到腦梗死后1年抗血小板藥物及他汀的應用情況，并根據患者在長期的二級預防過程中是否規律服用抗血小板藥物及他汀分為規律用藥組(n=73)、單用抗血小板聚集藥物組(n=80)、單用他汀組(n=9)、均未服用組(n=18)，調查患者中斷抗血小板藥物及他汀的原因并比較4組患者腦梗死后1年的復發情況。結果180例腦梗死患者中斷抗血小板聚集治療共有27例(15%)，原因分別為不良反應19例(70.4%)、擔心不良反應而不愿服用6例(22.2%)、醫師未建議及門診醫師未開醫囑2例(7.4%)；中斷他汀治療共有 98 例(54.4 %)，原因分別為不良反應13例(13.3%)、擔心不良反應而不愿服用27例(27.6%)、醫師未建議及門診醫師未開醫囑25例(25.5%)、檢測指標正常而自行停用30例(30.6%)、經濟原因3例(3.1%)；腦梗死后1年腦梗死復發情況分別為規律用藥組復發8例(11.0%)、單用抗血小板聚集藥物組復發17例(21.3%)、單用他汀組復發2例(22.2%)、均未服用組復發6例(33.3%)。結論腦梗死二級預防中抗血小板聚集藥物應用較為普遍，他汀應用嚴重不足，抗血小板聚集聯合他汀治療腦梗死后復發率明顯降低。

【關鍵詞】腦梗死他汀抗血小板聚集復發

【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2015.04.001

The clinical application of antiplatelet therapy and stains for secondary prevention and its influence on recurrence in patients with cerebral infarctionFengXiaofang,HuangLihong,HuangLiuqing.DepartmentofNeurology，ZhabeiCentralHospital，Shanghai200070

【Abstract】ObjectiveTo investigate the clinical application of antiplatelet therapy and stains for secondary prevention，the reasons of interrupt therapy and its influence on recurrence in patients with cerebral infarction.MethodsObserve the clinical application of antiplatelet therapy and stains from 1 months after infarction to 1 year after infarction in180 cases of patients with cerebral infarction in Changzheng Hospital and ZhaBei Central Hospital from October 2012 to 2013 October；The cases were divided into 4 groups according to whether or not taking antiplatelet drugs and stains： compliance group(n=73)，the group of only use antiplatelet drugs(n=80), the group of only use stains(n=9),not use antiplatelet drugs and stains (n=18). The reasons of interrupt antiplatelet drugs and stains and the recurrence rate of four groups were investigated.ResultsAll of 180 cases of patients with cerebral infarction, 27 cases interrupted antiplatelet therapy(15%),the reasons for adverse response 70.4%,in fear of adverse response 22.2%,not of receive the advice of doctor 7.4% respectively;98 cases interrupted stains (54.4 %), the reasons for adverse response 13.3%,in fear of adverse response 27.6%,not of receive the advice of doctor 25.5%,interrupt when lipids were normal 30.6%,economic reasons 3.1% respectively.One year after infarction, 8 cases were relapsed in compliance group, 17 cases were relapsed in only use antiplatelet drugs group, 2 cases were relapsed in only use stains group, 6 cases were relapsed in not use antiplatelet drugs and stains group.ConclusionsThe uses of antiplatelet therapy were more significantly and stains were insufficient for secondary prevention in patients with cerebral infarction，the recurrence rate decreased significantly in the compliance group。

【Key words】Cerebral infarctionStainsAntiplatelet therapyRecurrence

【中圖分類號】R743

【文獻標識碼】A

【文章編號】1007-0478(2015)04-0195-03

基金項目：上海市閘北區衛生局(2013MS02)