西地那非聯合阿托伐他汀治療COPD并肺動脈高壓效果觀察

喬樹斌(北京市豐臺中西醫結合醫院，北京100072)

西地那非聯合阿托伐他汀治療COPD并肺動脈高壓效果觀察

喬樹斌
(北京市豐臺中西醫結合醫院，北京100072)

摘要:目的探討西地那非聯合阿托伐他汀對慢性阻塞性肺疾病(COPD)并肺動脈高壓的治療效果。方法COPD并肺動脈高壓患者103例，隨機分為聯合組53例和西地那非組50例。兩組均予常規綜合性治療，西地那非組在此基礎上口服西地那非50mg/次，2次/d;聯合組此基礎上口服服阿托伐他汀片20mg/次，1次/d。治療前及治療3個月檢測FEV1、FEV1/FVC，動脈氧分壓(PaO2)、血氧飽和度(SpO2)，平均肺動脈壓(mPAP)、右心室收縮末徑(RVESD)、右心室射血分數(RVEF)，血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)、高敏C-反應蛋白(hs-CPR)。觀察兩組用藥過程中不良反應。結果治療3個月時，聯合組、西地那非組FEV1/FVC分別為(72.1±7.0)%、(69.4± 6.2)%，SpO2分別為(90.6±5.9)%、(87.5±6.2)%，PaO2分別為(78.9±6.3)、(75.4±6.1)mmHg，mPAP分別為(29.7±4.6)、(33.2±4.9)mmHg，RVESD分別為(27.7±4.2)、(29.4±4.4)mm，RVEF分別為(57.3±4.5)%、(55.0±4.8)%，TNF-α分別為(75.8±20.4)、(92.2±17.8)pg/mL，hs-CRP分別為(4.3±0.7)、(5.1±0.9)mg/L，兩組比較P均＜0.05。聯合組、西地那非組不良反應發生率分別為26.4%、22.0%(P＞0.05)。結論西地那非聯合阿托伐他汀治療COPD的效果優于單用西地那非，且聯合用藥未增加不良反應。

關鍵詞:慢性阻塞性肺部疾病;肺動脈高壓;阿托伐他汀;西地那非;心功能;肺功能

慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者由于氣道阻力進行性增加、肺泡缺氧、二氧化碳潴留，后期易伴發肺動脈高壓。肺動脈高壓主要特點為肺血管壓力及阻抗增高，進而導致右心代償性增大和右心功能不全，最終發展為肺心病［1］。西地那非為環磷二酯酶5(PDE-5)抑制劑，是一種高選擇性肺動脈血管舒張藥物，可降低肺動脈壓力［2］。他汀類藥物同樣具有擴張肺動脈，改善肺血管重塑的功能［3，4］。本研究探討西地那非聯合阿托伐他汀治療COPD并肺動脈高壓的臨床效果。

1　資料與方法

1.1臨床資料選擇2012年7月～2014年12月

北京市豐臺中西醫結合醫院收治的COPD并肺動脈高壓患者103例，男55例、女48例，年齡52～76(67.3±5.2)歲; HYHA心功能分級為Ⅱ級16例、Ⅲ級70例、Ⅳ級17例;高血壓40例，SBP 117～145(135.9±13.1)mmHg、DBP 74～95(86.5±8.7)mmHg。納入標準: COPD急性發作，右心導管檢查肺動脈收縮壓≥30mmHg或超聲心動圖檢查肺動脈收縮壓≥40mmHg，FEV1/FVC＜70%。排除標準:肺膿腫、肺結核、肺部惡性腫瘤，FEV1/FVC＜50%，伴左心功能不全，有前列環素、內皮素受體拮抗劑、PDE-5抑制劑、他汀類藥物治療史，精神病，服藥欠規律及中途退出。隨機分為聯合組53例、西地那非組50例，兩組上述基本資料均具有可比性。

1.2治療方法兩組入院后均給予無創正壓通氣，維持血氧飽和度(SpO2)接近90%，必要時予以氣管切開;抗感染、解痙、平喘、抗凝、強心、利尿等常規治療;有合并癥者積極控制合并癥。兩組均口服西地那非50mg/次，2次/d，;聯合組在此基礎上加服阿托伐他汀片20mg/次，1次/d。兩組均服藥3個月。

1.3相關指標觀察治療前及治療3個月(治療后)檢測以下指標:①肺功能相關指標:兩組均行肺功能檢測，觀察指標包括FEV1、FEV1/FVC;抽取前臂動脈血，測定動脈氧分壓(PaO2)、SpO2;②右心功能相關指標:采用美國通用ViVidT型彩色多普勒(2.4mHz)測定平均肺動脈壓(mPAP)、右心室收縮末徑(RVESD)、右心室射血分數(RVEF);③血清TNF-α、高敏C-反應蛋白(hs-CRP):抽取空腹靜脈血，采用雙抗體夾心ELISA法檢測血清TNF-α，免疫散射比濁法檢測血清hs-CRP。④不良反應。

1.4統計學方法采用SPSS17.0統計軟件。計量資料以珋x±s表示，比較采用U檢驗;計數數據比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1肺功能相關指標治療后兩組FEV1、FEV1/ FVC、SpO2、PaO2均明顯高于治療前(P均＜0.01)，聯合組FEV1/FVC、SpO2、PaO2較西地那非組升高更明顯(P＜0.05或＜0.01)。見表1。

表1　兩組治療前后肺功能相關指標比較()

表1　兩組治療前后肺功能相關指標比較()

注:與同組治療前比較，*P＜0.01;與西地那非組治療后比較，△P＜0.05，#P＜0.01。

組別　n　FEV1(L)　FEV1/FVC(%)　SpO2(%)　PaO2(mmHg)聯合組53治療前　1.19±0.20　58.7±5.7　75.7±6.7　58.0±5.7治療后　1.59±0.22*　72.1±7.0＊△　90.6±5.9＊△　78.9±6.3* #西地那非組　50治療前　1.22±0.21　59.0±6.1　76.0±7.2　59.1±6.5治療后　1.51±0.19*　69.4±6.2*　87.5±6.2*　75.4±6.1*

2.2右心功能相關指標與治療前比較，治療后兩組mPAP、RVESD均下降，RVEF均增加，P均＜0.01。聯合組治療后mPAP、RVESD低于西地那非組，RVEF高于西地那非組，P＜0.05或＜0.01。見表2。

表2　兩組治療前后右心功能指標比較()

表2　兩組治療前后右心功能指標比較()

注:與同組治療前比較，*P＜0.01;與西地那非組治療后比較，△P＜0.05，#P＜0.01。

組別　nmPAP(mmHg)RVESD(mm)　RVEF(%)聯合組53治療前　45.3±5.5　33.5±5.7　47.5±5.0治療后　29.7±4.6* #　27.7±4.2＊△　57.3±4.5* #西地那非組　50治療前　45.1±5.8　33.0±5.4　48.2±4.7治療后　33.2±4.9*　29.4±4.4*　55.0±4.8*

2.3血清TNF-α、hs-CRP水平與治療前比較，治療3個月時兩組血清TNF-α、hs-CRP水平下降(P均＜0.05)，聯合組下降水平較西地那非組顯著(P均＜0.01)。見表3。

2.4不良反應西地那非組服藥過程中出現轉氨酶升高3例、頭暈4例，體位性低血壓、面紅各2例;聯合組出現轉氨酶升高4例、頭暈3例、體位性低血壓4例、面紅3例;上述不良反應均癥狀較輕，未經特殊處理后自行好轉。兩組不良反應發生率(26.4% vs 22.0%)差異無統計學意義(P =0.601)。

表3　兩組治療前后血清TNF-α、hs-CRP水平比較()

表3　兩組治療前后血清TNF-α、hs-CRP水平比較()

注:與同組治療前比較，*P＜0.01;與西地那非組治療后比較，#P＜0.01。

組別　n　TNF-α(pg/mL)　hs-CRP(mg/L)聯合組53治療前　175.5±32.7　15.0±4.1治療后　75.8±20.4* #　4.3±0.7* #西地那非組　50治療前　170.2±35.1　14.6±3.4治療后　92.2±17.8*　5.1±0.9*

3　討論

COPD的主要病理改變是氣道、肺實質及肺血管的慢性非特異性炎癥引發氣道壁損傷-修復-結構重塑，進而氣道進行性狹窄，導致通氣/血流比值失調，出現低氧血癥，肺血管痙攣，肺血管內反應性紅

細胞增多，血液黏滯度增高，進而引發肺血管壓力和阻抗增高。超微結構顯示，COPD后期肺泡壁逐步纖維化，毛細血管床減少，繼而出現肺動脈高壓，右心射血受阻，肺動脈干、右心代償性增大，逐步出現右心功能衰竭。目前，對COPD伴肺動脈高壓尚缺乏特異性治療藥物，通常在治療COPD基礎疾病的基礎上，針對肺動脈高壓發生的三條主要途徑即前列環素途徑、內皮素途徑及NO途徑對癥用藥［5］，對應藥物主要有內皮素受體拮抗劑(波生坦等)、前列環素類藥物、PDE-5抑制劑等［6］，前兩者對降低肺動脈壓的療效較為可靠，但價格昂貴，臨床應用受限，具有加強NO介導的舒血管作用的PDE-5逐步成為臨床治療肺動脈高壓的首選藥物。

西地那非是PDE-5抑制劑的代表藥物，治療肺動脈高壓的作用機制主要為: NO可激活cGMP，cGMP阻斷細胞Ca2 +信號傳導及Ca2 +內流，舒張血管平滑肌; PDE-5是肺動脈血管中主要的磷酸二酯酶，能與cGMP結合，增加cGMP水解，而PDE-5抑制劑能減少cGMP的降解，激活cGMP激酶，提高血中cGMP水平，使肺動脈血管舒張，降低肺動脈壓力和肺循環阻力，增加心排量，糾正通氣/血流比值失調［7］。動物實驗表明，西地那非能減輕野百合堿所致肺動脈高壓大鼠的肺小動脈平滑肌細胞增生，增大管腔，降低肺小動脈平均血管壁面積與血管總面積的百分比與右心室肥大指數［8］;同時，PDE-5抑制劑有抗增殖作用，可以逆轉血管重構，進一步降低肺血管阻力［9］。本研究中50例伴肺動脈高壓的COPD患者經口服西地那非治療后，心肺功能、炎性因子水平均較治療前顯著改善。

阿托伐他汀是他汀類藥物的代表，為3-羥基3-甲基戊二酰輔酶還原酶抑制劑，具有降低TC和LDL-C的功效，臨床常用于高脂血癥、動脈硬化的調脂治療。近年研究表明，他汀類藥物能下調基質金屬蛋白酶2和膠原轉化生長因子β1(TGF-β1)表達，減輕肺細小動脈血管平滑肌增生和膠原纖維蛋白增多，改善血管重構［10］;促進NO、前列環素等的釋放，抑制血管內皮素、D-二聚體釋放，直接擴張肺血管，降低肺動脈壓［11］;降低心臟病患者系統性炎癥反應和氧化應激，減少CRP、IL-6生成，改善右心功能［12］。杜玉明等［13］采用西地那非聯合阿托伐他汀治療肺心病伴肺動脈高壓，治療后RVESD較治療前顯著縮短。

本研究結果顯示，服藥3個月，聯合組肺功能相關指標、右心功能相關指標顯著優于西地那非組，血清TNF-α、hs-CRP等非特異性炎性標志物水平顯著低于西地那非組，兩組不良反應發生率無顯著差異。說明西地那非聯合阿托伐他汀治療COPD并肺動脈高壓效果優于單用西地那非，且聯合用藥未增加不良反應。

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收稿日期:( 2015-06-06)

文章編號:1002-266X(2015)36-0070-03

文獻標志碼:B

中圖分類號:R563

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.36.028