H型高血壓患者血漿炎性細胞因子水平變化及與頸動脈內膜中層厚度相關性研究

劉時武，王喜玉，馬建林，李 斌

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H型高血壓患者血漿炎性細胞因子水平變化及與頸動脈內膜中層厚度相關性研究

劉時武，王喜玉，馬建林，李 斌

目的 探討H型高血壓患者血漿超敏C反應蛋白(hs-CRP)、單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)、可溶性血管細胞間黏附分子1(sICAM-1)、一氧化氮(NO)與6-酮-前列腺素F1α(6-K-PGF1α)水平以及與頸動脈內膜中層厚度(IMT)的相關性。方法 選取2012年2月—2013年1月海南省人民醫院門診及住院的原發性高血壓病患者167例，根據血漿Hcy水平分為H型高血壓組(Hcy≥10.00 μmol/L，n=85)和對照組(Hcy<10.00 μmol/L，n=82)。兩組患者均抽取肘靜脈血10 ml，測定hs-CRP、MCP-1、sICAM-1、NO和6-K-PGF1α水平，并采用經顱多普勒超聲測定兩組患者頸動脈IMT。結果 H型高血壓組Hcy、hs-CRP、MCP-1、sICAM-1及IMT均高于對照組(P<0.05)，6-K-PGF1α和NO均低于對照組(P<0.05)。Pearson相關分析結果顯示，H型高血壓患者hs-CRP、MCP-1、sICAM-1與IMT呈正相關(P<0.05)；NO、6-K-PGF1α與IMT呈負相關(P<0.05)。H型高血壓患者hs-CRP、MCP-1、sICAM-1與NO、6-K-PGF1α均呈負相關(P<0.05)。結論 H型高血壓患者存在炎性反應和血管內皮功能障礙，參與動脈粥樣硬化形成，并可能導致心腦血管事件發生，應采取措施積極干預。

高血壓；同型半胱氨酸；超敏C反應蛋白；趨化因子CCL2；可溶性血管細胞間黏附分子1；一氧化氮；6-酮-前列腺素F1α；頸動脈內膜中膜厚度

劉時武，王喜玉，馬建林，等.H型高血壓患者血漿炎性細胞因子水平變化及與頸動脈內膜中層厚度相關性研究[J].中國全科醫學，2015，18(11)：1236-1239.[www.chinagp.net]

Liu SW，Wang XY，Ma JL，et al.Correlation between the changes of plasma inflammatory cytokines levels and carotid intima-media thickness in patients with H-type hypertension[J].Chinese General Practice，2015，18(11)：1236-1239.

有研究提示，H型高血壓是缺血性腦卒中一個重要危險因素，高血壓和高血漿同型半胱氨酸(Hcy)共存，并相互影響，導致缺血性腦卒中發生[1-3]。一項6城市研究數據顯示，我國成年高血壓伴有高Hcy血癥者約占75.5%[4]。本研究探討H型高血壓患者黏附因子和血管內皮功能的變化，進一步探討H型高血壓易發生心腦血管疾病的機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年2月—2013年1月海南省人民醫院門診及住院的原發性高血壓病患者167例，其中男78例，女89例；年齡39～74歲，平均(61.2±5.9)歲。患者均已行常規降壓藥物治療，如鈣離子拮抗劑、血管緊張素轉化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑及β受體阻滯劑。入選標準：(1)符合1999年世界衛生組織制定的原發性高血壓病診斷標準，收縮壓(SBP)≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和/或舒張壓(DBP)≥90 mm Hg；(2)紐約心功能分級(NYHA)≤Ⅱ級，肝腎功能正常。排除標準：(1)繼發性高血壓、結締組織病及其他嚴重內科及精神疾病；(2)正在口服他汀類調脂藥物。根據血漿Hcy水平[4]，將患者分為H型高血壓組(Hcy≥10.00 μmol/L，n=85)和對照組(Hcy<10.00 μmol/L，n=82)。兩組患者性別、年齡、病程比較，差異均無統計學意義(P>0.05，見表1)。

表1 兩組患者一般資料比較

注：*為χ2值

1.2 研究方法

1.2.1 血壓測量方法 兩組患者采用右上臂佩戴美國AMB04型無創便攜式動態血壓監測儀進行24 h動態血壓監測。血壓測量8：00～22：00，1次/15 min；22：00～次日8：00，1次/30 min，記錄兩組24 h動態血壓均值。

1.2.2 黏附因子測定 兩組患者在空腹12 h后于清晨抽取肘靜脈血10 ml，采用EDTA抗凝管放置，以3 000 r/min離心5 min，離心半徑10 cm，分離血漿后，立即-20 ℃凍存，1周后-80 ℃凍存。Hcy檢測應用酶法使用Olympus AU5500測定。超敏C反應蛋白(hs-CRP)檢測應用免疫增強比濁法。單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)和可溶性血管細胞間黏附分子1(sICAM-1)測定采用ELISA法，均由檢驗專業人員嚴格按照試驗說明完成檢測。

1.2.3 一氧化氮(NO)和6-酮-前列腺素F1α(6-K-PGF1α)測定 取血后置于含有1/10體積2%EDTANa2的試管中，以3 000 r/min離心5 min，離心半徑10 cm，分離血漿，-70 ℃保存備用。用包被液12 ml將6-K-PGF1α稀釋，除空白管外，酶標反應的各孔注入200 μl，4 ℃，過夜。傾棄包被液，各孔注入0.3%明膠(包被液配制)300 μl，4 ℃，過夜。用含0.05%Teen-20的磷酸鹽緩沖液(PBS)洗滌3次，室溫下晾干后置低溫冰箱保存。NO測定采用南京聚力生物醫學工程研究所提供的藥盒進行，嚴格按照說明書操作檢測。采用蘇州醫學院血栓室提供的藥盒酶聯免疫法測定6-K-PGF1α含量。

1.2.4 頸動脈內膜中層厚度(IMT)測定 采用美國SEQUOIA512型彩色經顱多普勒超聲測量兩組患者IMT，具體測量方法：多普勒超聲掃查頸總動脈全程、頸內外動脈長軸及短軸切面，并在右側頸動脈分叉近端下方1 cm處，于心室舒張期(心電圖R波處)測量血管長軸切面最厚處的IMT(管腔內膜交界面至中膜與外膜交界面之間的回聲距離即為IMT)。每例患者分別測量3個心動周期，取其平均值作為IMT。

2 結果

2.1 兩組Hcy、hs-CRP、MCP-1、sICAM-1及IMT比較 H型高血壓組Hcy、hs-CRP、MCP-1、sICAM-1及IMT均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.2 兩組NO和6-K-PGF1α比較 H型高血壓組NO和6-K-PGF1α水平均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表3)。

Table 2 Comparison of Hcy，hs-CRP，MCP-1，sICAM-1 and IMT between the two groups

組別例數Hcy(μmol/L)hs-CRP(mg/L)MCP-1(ng/L)sICAM-1(ng/L)IMT(mm)對照組82 7.41±0.69 2.20±0.8923.8±3.92520.7±547.10.8±0.3H型高血壓組8513.25±0.814.75±1.0227.3±4.12873.7±612.31.1±0.3t值-9.516-4.269-8.267-6.234-2.234P值0.0030.0080.0040.0050.040

注：Hcy=同型半胱氨酸，hs-CRP=超敏C反應蛋白，MCP-1=單核細胞趨化蛋白1，sICAM-1=可溶性血管細胞間黏附分子1，IMT=頸動脈內膜中層厚度

表3 兩組患者NO和6-K-PGF1α水平比較

注：NO=一氧化氮，6-K-PGF1α=6-酮-前列腺素F1α

2.3 相關性分析 Pearson相關分析結果顯示，H型高血壓患者hs-CRP、MCP-1、sICAM-1與IMT呈正相關(P<0.05)；NO、6-K-PGF1α與IMT呈負相關(P<0.05，見表4)。H型高血壓患者hs-CRP、MCP-1、sICAM-1與NO、6-K-PGF1α均呈負相關(P<0.05，見表5)。

表4 H型高血壓患者hs-CRP、MCP-1、sICAM-1、NO及6-K-PGF1α與IMT相關性分析

Table 4 Correlation between plasma hs-CRP，MCP-1，sICAM-1，NO，6-K-PGF1α and IMT in patients with H-type hypertension

相關系數hs-CRPMCP-1sICAM-1NO6-K-PGF1αr值0.3270.3460.264-0.285-0.332P值0.0020.0070.004 0.021 0.032

表5 H型高血壓患者hs-CRP、MCP-1、sICAM-1與NO和6-K-PGF1α相關性分析

Table 5 Correlation between plasma hs-CRP，MCP-1，sICAM-1 and NO，6-K-PGF1α in patients with H-type hypertension

指標hs-CRPr值 P值MCP-1r值 P值sICAM-1r值 P值NO-0.3310.011-0.2940.023-0.2380.0276-K-PGF1α-0.3410.014-0.3570.025-0.2730.034

3 討論

高血壓合并高Hcy血癥是腦卒中最重要的危險因素，發生機制是多方面的，炎性反應可能是其中之一。hs-CRP是在感染和組織損傷時升高的急性期蛋白，是動脈粥樣硬化的重要炎性因子。已有研究證明炎性細胞因子在動脈粥樣硬化發生發展中起重要作用，本研究結果表明H型高血壓組hs-CRP水平明顯高于對照組，表明H型高血壓組較對照組存在更明顯的炎性反應，可能是H型高血壓患者易患心腦血管疾病機制之一。

MCP-1能誘導單核細胞轉化為巨噬細胞，吞噬脂質轉變成泡沫細胞，而形成泡沫細胞是動脈粥樣硬化的病變基礎和關鍵，因此MCP-1是此過程中重要的炎性因子之一。sICAM-1是由細胞表面ICAM-1經蛋白酶裂解使細胞外成分脫落而來，動脈粥樣硬化發生時內皮細胞功能紊亂，血管通透性升高，內皮細胞表達大量細胞因子和sICAM-1產生炎性反應，吸引單核細胞或巨噬細胞黏附、遷移至內皮下并攝取脂質形成泡沫細胞[5]。Zhang等[6]研究提示，高血壓合并代謝異常患者sICAM-1明顯升高，炎性反應可能是高血壓和代謝異常的共同病理生理基礎。本研究結果表明，H型高血壓組MCP-1和sICAM-1水平明顯高于對照組，表明炎性反應可能是H型高血壓患者易患腦卒中機制之一。

近年來研究發現，血管內皮細胞除分泌生物活性物質在調節血管張力、凝血、纖溶等方面起重要作用，血管內皮功能失調存在于動脈粥樣硬化病變進展的全過程[7-8]。本研究結果顯示，H型高血壓患者血漿NO、6-K-PGF1α水平明顯降低。NO作為內皮源性舒張因子(EDRF)，而6-K-PGF1α則是前列環素2(PGI2)的穩定代謝產物，其水平降低說明血管內皮細胞合成及分泌NO、PGI2減少，最終導致血小板黏附、聚集，促發動脈痙攣，直至動脈內血栓形成。

IMT是評價動脈粥樣硬化的敏感指標。本研究發現，H型高血壓組IMT顯著高于對照組，說明H型高血壓患者已經存在動脈粥樣硬化。另外本研究發現，H型高血壓患者hs-CRP、MCP-1及sICAM-1水平均與IMT呈正相關，而NO和6-K-PGF1α與IMT呈負相關，進一步證實炎性反應和血管內皮功能障礙可能是動脈粥樣硬化發生發展機制之一，也證實炎性反應和血管內皮功能障礙是H型高血壓患者易患腦卒中機制之一。

本研究結果發現，hs-CRP、MCP-1及sICAM-1分別與NO和6-K-PGF1α呈負相關，表明炎性細胞因子影響血管內皮功能，造成血管內皮細胞分泌NO和6-K-PGF1α減少，造成血管內皮功能障礙，二者相互影響促進動脈粥樣硬化發生發展。

綜上所述，hs-CRP、MCP-1及sICAM-1等炎性細胞因子參與H型高血壓患者動脈粥樣硬化發生發展過程，也是H型高血壓患者易患心腦血管疾病機制之一。H型高血壓患者存在血管內皮功能障礙，可能也是H型高血壓患者易患心腦血管疾病機制之一。預防H型高血壓患者心腦血管并發癥，不僅要降壓治療，而且需要抗感染和改善血管內皮功能。

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(本文編輯：賈萌萌)

Correlation Between the Changes of Plasma Inflammatory Cytokines Levels and Carotid Intima-media Thickness in Patients With H-type Hypertension

LIUShi-wu，WANGXi-yu，MAJian-lin，etal.

DepartmentofCardiology，HainanProvincialPeople′sHospital，Haikou570311，China

Objective To evaluate the changes of plasma hs-CRP，MCP-1，sICAM-1，NO and 6-K-PGF1α and their correlation with IMT in patients with H-type hypertension.Methods 167 cases of outpatients and inpatients with essential hypertension in Hainan Provincial People′s Hospital between February，2012 and January，2013 were selected as the research subjects who were,according to the plasma Hcy level，divided into the H-type hypertension group(Hcy≥10.00 μmol/L，n=85)and the control group(Hcy<10.00 μmol/L，n=82).10 ml elbow vein blood was drawn in both groups to determine the level of plasma hs-CRP，MCP-1，sICAM-1，NO and 6-K-PGF1α and transcranial doppler was used for carotid intima-media thickness(IMT).Results The levels of Hcy，hs-CRP，MCP-1，sICAM-1 and IMT in H-type hypertension group were all higher than those in the control group and the NO and 6-K-PGF1α levels in H-type hypertension group were lower than those in the control group with significance(P<0.05).Pearson correlation analysis showed plasma hs-CRP，MCP-1，sICAM-1 of patients with H-type hypertension were positively related with IMT(P<0.05)，but NO and 6-K-PGF1α were negatively related with IMT(P<0.05).The plasma hs-CRP，MCP-1，sICAM-1 were negatively related with NO and 6-K-PGF1α(P<0.05).Conclusion Patients with H-type hypertension suffer inflammatory reaction and vascular endothelial dysfunction and play an important role in the development of atherosclerosis，which may be correlated to cardiovascular and cerebrovascular events.Positive intervention measures should be taken.

Hypertension；Homocysteine;High-sensitivity C-reactive protein；Chemokine CCL2 ；Soluble vascular cell adhesion molecules-1；NO；6-K-PGF1α；Carotid intima-media thickness

海南省自然基金指導性計劃項目課題(806109)

570311海南省海口市，海南省人民醫院心內科(劉時武，馬建林，李斌)，腫瘤內科(王喜玉)

王喜玉，570311海南省海口市，海南省人民醫院腫瘤內科；E-mail：liushiwu168@163.com

R 544.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.11.003

2014-11-25；

2015-02-10)