糖尿病患者認知功能與海馬體積及其神經生化指標變化的關系

虎子穎，趙志剛，袁慧娟，王梅云，張會峰，鄭瑞芝，白 巖

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·論著·

糖尿病患者認知功能與海馬體積及其神經生化指標變化的關系

虎子穎，趙志剛，袁慧娟，王梅云，張會峰，鄭瑞芝，白 巖

目的 探討2型糖尿病(T2DM)患者輕度認知功能障礙(MCI)與海馬體積及其神經生化指標的關系。方法 選擇2011年9月—2012年9月鄭州大學人民醫院內分泌科住院的T2DM患者及同期于醫院接受健康檢查的非糖尿病患者。應用蒙特利爾認知評估(MoCA)量表測評認知功能，選擇T2DM輕度認知功能障礙患者(T2DM-MCI組)25例，T2DM認知功能正常患者(T2DM-NC組)35例，糖耐量正常并認知功能正常對照者(NGT-NC組)25例進行比較研究。對受試者行磁共振海馬成像及磁共振波譜采集，并計算海馬體積，波譜分析海馬內物質。結果 T2DM-MCI組MoCA量表評分〔(23.0±1.2)分〕與T2DM-NC組〔(27.9±1.3)分〕、NGT-NC組〔(28.1±1.0)分〕比較，差異有統計學意義(F=150.524，P<0.05)。T2DM-MCI組視空間與執行功能、語言、延遲回憶維度評分與T2DM-NC組、NGT-NC組比較，差異有統計學意義(P<0.05)。T2DM-MCI組雙側海馬體積〔左(2.42±0.31)cm3、右(2.44±0.35)cm3〕均小于T2DM-NC組〔左(3.09±0.28)cm3、右(3.03±0.24)cm3〕、NGT-NC組〔左(3.22±0.23)cm3、右(3.13±0.29)cm3〕，差異有統計學意義(P<0.05)；T2DM-NC組與NGT-NC組比較，雙側海馬體積差異無統計學意義(P>0.05)。T2DM-MCI組雙側N-乙酸天門冬氨酸/肌酐(NAA/Cr)〔左(0.9±0.3)、右(0.9±0.2)〕低于T2DM-NC組〔左(1.1±0.3)、右(1.1±0.2)〕、NGT-NC組〔左(1.7±0.2)、右(1.8±0.2)〕，T2DM-NC組雙側NAA/Cr低于NGT-NC組(P<0.05)。T2DM-MCI組〔左(1.0±0.2)、右(1.1±0.2)〕、T2DM-NC組〔左(1.1±0.3)、右(1.1±0.3)〕及NGT-NC組〔左(1.0±0.2)、右(1.0±0.2)〕雙側膽堿復合物(CHO)/Cr比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。T2DM-MCI組雙側肌醇(MI)/Cr〔左(0.9±0.3)、右(1.1±0.2)〕高于T2DM-NC組〔左(0.7±0.2)、右(0.9±0.2)〕、NGT-NC組〔左(0.4±0.1)、右(0.4±0.2)〕，T2DM-NC組雙側MI/Cr高于NGT-NC組(P<0.05)。MoCA量表評分與左側及右側海馬體積呈正相關(r=0.858、0.537，P<0.05)。結論 T2DM-MCI患者的視空間與執行功能、語言、延遲回憶均受到損害；T2DM認知功能障礙與海馬體積縮小相關；NAA降低及MI的升高可能是導致海馬體積縮小的物質基礎；海馬體積測定及磁共振波譜在T2DM-MCI診斷及疾病監測方面有重要價值。

認知障礙；糖尿病，2型；蒙特利爾認知評估；海馬；磁共振成像

虎子穎，趙志剛，袁慧娟，等.糖尿病患者認知功能與海馬體積及其神經生化指標變化的關系[J].中國全科醫學，2015，18(11)：1245-1249.[www.chinagp.net]

Hu ZY,Zhao ZG,Yuan HJ,et al.Relationship of diabetic cognitive function to hippocampal volume and its neurochemical changes[J].Chinese General Practice，2015，18(11)：1245-1249.

2型糖尿病(T2DM)可引起中樞神經系統損害，糖尿病患者中60%～70%存在不同程度認知功能障礙[1]。對糖尿病相關的腦組織損害研究越來越多[2]。磁共振成像和磁共振波譜可提供大腦解剖結構、功能及代謝等多方面的信息。蒙特利爾認知評估(MoCA)量表是由Nasreddine等[3]經過臨床探索研制并經試驗證實，可用于快速篩查輕度認知功能障礙(MCI)。本研究主要應用MoCA量表測評患者認知功能，借助于磁共振成像及磁共振波譜分析技術，分析T2DM-MCI者、T2DM認知功能正常(T2DM-NC)者、糖耐量正常并認知功能正常(NGT-NC)者的差異，探討T2DM認知功能損害的特征性改變，為T2DM-MCI的早期診斷提供依據。

1 資料與方法

1.1 病例納入標準 (1)依據1999年世界衛生組織(WHO)制定的標準明確診斷為T2DM；(2)年齡50～75歲；(3)主訴記憶力減退，并經他人證實；(4)經MoCA量表評估存在認知障礙，MoCA量表評分<26分；(5)臨床癡呆分級量表(CDR)評分≥0.5分，遺忘型CDR記憶項得分≥0.5分；(6)總認知功能充分保存，簡易智力狀態檢查(MMSE)量表[4]評分≥24分；(7)日常生活活動良好或有輕微損害，工具性日常生活活動(IADL)得分≥16分；(8)有足夠的視覺和聽覺分辨力接受神經心理學測試；(9)MCI篩選前12個月內經顱腦CT或MRI檢測無感染、梗死或其他局灶性損傷的證據，也無相關臨床癥狀。

1.3 臨床資料 選擇2011年9月—2012年9月鄭州大學人民醫院內分泌科住院的T2DM患者及同時期接受健康檢查的非糖尿病患者。參照2006年歐洲阿爾茨海默病協會(EADC)MCI工作小組提出的診斷程序[5]，根據MoCA量表評分選擇T2DM-MCI患者25例(T2DM-MCI組)，其中男15例、女10例，年齡50～72歲，平均(60.1±5.9)歲，受教育年限(9.8±3.7)年；T2DM-NC患者35例(T2DM-NC組)，其中男21例、女14例，年齡52～75歲，平均(59.4±5.0)歲，受教育年限(9.9±4.0)年；另選擇NGT-NC者25例(NGT-NC組)，其中男15例、女10例，年齡51～70歲，平均(58.2±4.7)歲，受教育年限(9.6±4.3)年。3組性別(χ2<0.01,P>0.05)、年齡(F=0.837,P=0.437)、受教育年限(F=0.037,P=0.964)間差異無統計學意義。

1.4 方法

1.4.1 一般資料收集 入組時均登記個人基本信息及一般情況。采集所有受試者病歷資料，包括性別、年齡、受教育年限、身高、體質量、糖尿病病程及血壓等。

1.4.2 量表測評 3組受試者均行MoCA量表、MMSE、CDR、IADL、哈金斯基缺血量表(HIS)、醫院焦慮抑郁量表(HADS)測評。測評人員經過嚴格專業培訓，采用統一調查表和標準化用語，盡量避免環境干擾。

1.4.3 海馬體積測定 采用Siemons Magnetom Trio Tim 3.0T MR成像儀行顱腦MRI掃描，定位于正中矢狀面，作平行于腦干長軸的冠狀斜切面掃描，前界至白質前聯合，后界至白質后聯合。掃描參數采用T1加權三維磁化強度預備梯度回波序列(T1WI 3D MP RAGE)，重復時間(TR)1 900 ms，回波時間(TE)2.52 ms，層厚1 mm，翻轉角9°，矩陣256×246,體素大小1 mm×1 mm×1 mm。采用8通道頭部線圈。將所得圖像傳入磁共振成像儀自帶的工作站上進行橫斷面及矢狀面重建，并調節到最佳對比度。將圖像數據存入光盤，以備圖像分割。主要在斜冠狀位上對海馬圖像進行分割。在橫斷面、冠狀面及矢狀面3個層面上同時顯示海馬。高場強MRI清晰顯示海馬頭、體、尾。 將勾畫的每一層面積(S)逐個相加，乘以層厚，得出單側海馬的絕對體積(V)，V=(S1+S2+……+Sn)×層厚。為消除個體顱腦大小對上述數據的影響，本研究對海馬體積進行標準化處理，V標=V原×V均/Vn。V標為海馬體積的標準化，V原為海馬腦部的絕對體積，V均為平均顱腔體積，Vn為受試者顱腔的體積。

1.4.4 海馬波譜采集 首先沿海馬長軸快速定位成像，根據軸面確定感興趣區(ROI)，并以T1WI矢狀面、斜冠狀面方向的定位圖為參考，選取包含整個海馬頭部、體部、尾部的灰質，要盡量避開接觸顱底及腦脊液。1H-MRS數據掃描采用的是二維(2D)多體素的采集方法[6]，TR 1 700 ms，TE 135.00 ms，翻轉角90°，層厚1 mm，視野16 cm×16 cm，矩陣16×16，體素大小10 mm×10 mm×15 mm。掃描時間為413 s。盡量避開氣腔、顱骨、腦脊液及脂肪。盡量選取包含海馬頭、體、尾的灰質，避免接觸顱底結構及腦脊液，體素體積設定一般根據個體差異而定，同一個體的雙側ROI要大小一致。以肌酐(Cr)為內參照并計算代謝物的相對濃度(見圖1、2)。

圖1 糖尿病患者海馬磁共振波譜定位圖

Figure 1 The MR spectrum obtained from the hippocampus of diabetic patients

圖2 正常人海馬磁共振波譜定位圖

Figure 2 The MR spectrum obtained from the hippocampus of normal control

2 結果

2.1 MoCA量表評分比較 3組MoCA量表評分及視空間與執行功能、語言、延遲回憶維度評分比較，差異均有統計學意義(P<0.05)；其中T2DM-MCI組MoCA量表評分及視空間與執行功能、語言、延遲回憶維度評分低于T2DM-NC組、NGT-NC組，差異有統計學意義(P<0.05)；T2DM-MCI組命名、注意、抽象、定向維度評分與T2DM-NC組、NGT-NC組比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表1)。

2.2 海馬體積比較 T2DM-MCI組雙側海馬體積均小于T2DM-NC組、NGT-NC組，差異有統計學意義(P<0.05)；T2DM-NC組與NGT-NC組雙側海馬體積比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表2)。

2.3 海馬波譜比較 T2DM-MCI組雙側N-乙酰天門冬氨酸(NAA)/Cr低于T2DM-NC組、NGT-NC組，T2DM-NC組雙側NAA/Cr低于NGT-NC組(P<0.05)。3組雙側膽堿復合物(Cho)/Cr間差異無統計學意義(P>0.05)。T2DM-MCI組雙側肌醇(MI)/Cr高于T2DM-NC組、NGT-NC組，T2DM-NC組雙側MI/Cr高于NGT-NC組(P<0.05，見表3)。

2.4 相關性分析 Pearson相關分析顯示，T2DM-MCI患者的MoCA量表評分與海馬左側體積(r=0.858，P<0.001)及右側體積(r=0.537，P=0.006)均呈正相關。

表1 3組受試者MoCA量表評分比較分)

注：NGT-NC組=糖耐量正常并認知功能正常組，T2DM-NC組=2型糖尿病認知功能正常組，T2DM-MCI組=2型糖尿病輕度認知功能障礙組，MoCA=蒙特利爾認知評估；與NGT-NC組比較，*P<0.05；與T2DM-NC組比較，△P<0.05

表3 3組受試者海馬波譜比較

注：與NGT-NC組比較，*P<0.05；與T2DM-NC組比較，△P<0.05；NAA=N-乙酰天門冬氨酸，Cr=肌酐，Cho=膽堿復合物，MI=肌醇

表2 3組受試者海馬體積比較

注：與NGT-NC組比較，*P<0.05；與T2DM-NC組比較，△P<0.05

3 討論

3.1 糖尿病是認知功能障礙的高危因素[7]。目前認知功能障礙尚缺乏有效的治療手段，因此重視糖尿病認知功能障礙的早期診斷有極其重要的意義。認知功能障礙泛指各種程度的認知功能受損，包括從MCI到癡呆。神經心理學測試是目前診斷和評價認知功能減退的主要方法，Shiroky等[8]研究證實，與MMSE比較，MoCA量表有更好的靈敏度和特異度。Athilingam等[9]發現，MoCA量表特異度為88.4%，靈敏度為92.4%。我國已發布了中文版MoCA量表。MoCA量表包括視空間與執行功能、命名、注意、語言、抽象、延遲回憶和定向維度，可評定多項不同的認知領域，本量表總分30分，評分越高認知功能越好；評分<26分說明患者存在認知功能損害。本研究顯示T2DM-MCI組MoCA量表評分低于T2DM-NC組及NGT-NC組。有研究表明糖尿病患者認知障礙具有自身特點，主要表現為學習能力下降，記憶功能減退，語言、理解、判斷能力受影響[10]。本研究顯示T2DM-MCI組視空間與執行功能、語言、延遲回憶均受到損害。

3.2 海馬與認知功能密切相關。海馬是AD最早受累的結構之一，海馬萎縮可以反映海馬結構的組織學損害及神經元的缺失狀況，對海馬體積的研究是評價海馬正常生理狀態和病理變化的基礎，通過神經影像學測定是否存在海馬結構萎縮可反映實際組織學損傷及神經元丟失狀況[11]。本研究顯示：T2DM-MCI組與T2DM-NC組、NGT-NC組相比，雙側海馬體積明顯縮小；而T2DM-NC組與NGT-NC組間無明顯差異。本研究顯示，T2DM-MCI組患者存在海馬體積的改變，且雙側海馬體積與MoCA量表評分呈正相關；海馬體積萎縮越明顯，對認知功能影響越大，認知功能受損越嚴重。

3.3 Reijmer等[12]研究發現，T2DM患者認知能力的快速減退與腦室容積顯著增大有關。本研究也顯示T2DM-MCI組患者海馬體積縮小。從海馬體積的改變可以確定T2DM對腦體積的影響，而功能磁共振可以確定微結構異常[13]。1H-MRS是功能成像技術之一，可以通過檢測腦組織內的多種代謝物水平來研究人體的病理生理改變，在腦細胞尚未出現形態學異常之前檢測出早期腦細胞功能異常。在1H-MRS波譜中，Cr能反映膠質細胞和神經元密集程度，其不會隨病理變化而變化，所以臨床上通常用作參考值，對代謝信號強度進行標準化。NAA主要存在于神經元及其軸索，在磁共振波譜上，NAA被認為是神經元的標志[14]，因此，灰質NAA水平的降低可作為判斷神經元丟失和活性降低的最佳指標。本研究中，T2DM-MCI組雙側NAA/Cr低于T2DM-NC組，且T2DM-NC組低于NGT-NC組，說明代謝物質的異常要早于形態學的變化。糖尿病患者出現NAA/Cr下降可能與海馬神經元或軸突的缺失損壞、神經元密度的減少有關[15]，提示NAA/Cr能較好反映海馬神經元的損害程度，神經元及其軸突缺失到一定的程度可引起海馬形態學的改變。MI只存在于神經膠質細胞中，是一種神經膠質細胞標志物，其水平升高提示膠質增生，而神經膠質細胞功能失調被認為是AD的病因之一。本研究發現，T2DM患者雙側海馬MI/Cr升高，升高的程度與認知功能障礙相關。Cho存在于神經元和神經膠質細胞，與細胞膜磷脂的分解、合成有關，反映細胞膜的穩定性和神經膠質的增生，因此，Cho水平增高反映了細胞膜分解代謝情況。MCI患者腦部扣帶回等處Cho/Cr升高[16]，但更多研究顯示，MCI及AD患者腦部Cho/Cr變化不大[17]。本研究與既往多數研究結果相符，即T2DM-MCI組與T2DM-NC組、NGT-NC組雙側Cho/Cr無明顯差異。

綜上所述，T2DM-MCI組視空間與執行功能、語言、延遲回憶均有損害；T2DM認知功能障礙與海馬體積縮小相關；NAA降低及MI的升高可能是導致海馬體積縮小的物質基礎；海馬體積測定及磁共振波譜在T2DM-MCI診斷及疾病監測方面有重要價值。MoCA量表與磁共振成像及磁共振波譜分析相結合，為早期無創性診斷MCI提供了新的依據，具有一定臨床價值。

本文創新點：

(1)本研究通過應用氫質子磁共振波譜分析等方法研究了T2DM-MCI組、T2DM-NC組、NGT-NC組不同糖代謝及認知狀態下的海馬體積及海馬生化指標的差異，并獲得NAA/Cr、MI/Cr、Cho/Cr值。

(2)從海馬形態學改變及其代謝異常的角度，測定了海馬體積及海馬內生化物質的變化，闡述了T2DM患者認知功能障礙的發生機制，探討了對T2DM認知功能障礙具有診斷價值和預測價值的指標。

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(本文編輯：趙躍翠)

Relationship of Diabetic Cognitive Function to Hippocampal Volume and Its Neurochemical Changes

HUZi-ying,ZHAOZhi-gang,YUANHui-juan,etal.

DepartmentofEndocrinology,theFirstAffiliatedHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China

Objective To explore the relationship of mild cognitive impairment(MCI) to hippocampal volume and its neurochemical changes in patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM).Methods From September 2011 to September 2012,T2DM patients hospitalized,non-diabetic patients who had physical examinations in Department of Endocrinology of the People′s Hospital of Zhengzhou University were divided,according to Montreal Cognitive Assessment(MoCA),into groups T2DM-MCI(n=25),T2DM-NC(patients with normal cognitive function,n=35),NGT-NC(patients with normal glucose tolerance and cognitive function,n=25).The enrolled patients had magnetic resonance imaging and magnetic resonance spectroscopy of hippocampal volume.The hippocampal volume was calculated,and hippocampus substances analyzed.Results There was significant difference in MoCA score among groups T2DM-MCI(23.0±1.2),T2DM-NC(27.9±1.3),NGT-NC(28.1±1.0)(F=150.524，P<0.05).T2DM group was different from groups T2DM-NC,NGT-NC in scores of visuospatial and executive function,language and delayed recall dimensions(P<0.05).The bilateral hippocampal volumes of T2DM-MCI group〔left(2.42±0.31)cm3,right(2.44±0.35)cm3〕 were smaller than those of T2DM-NC group〔left(3.09±0.28)cm3,right(3.03±0.24)cm3〕,those of NGT-NC group〔left(3.22±0.23)cm3,right(3.13±0.29)cm3，P<0.05〕.There was no difference in bilateral hippocampal volumes between groups T2DM-NC,NGT-NC(P>0.05).The bilateral NAA/Cr levels were lower in T2DM-NCI group〔left(0.9±0.3),right(0.9±0.2)〕 than in groups T2DM-NC〔left(1.1±0.3),right(1.1±0.2)〕,NGT-NC〔left(1.7±0.2),right(1.8±0.2)〕,and lower in T2DM-NC than in NGT-NC group(P<0.05).There was no difference in bilateral Cho/Cr levels among groups T2DM-MCI〔left(1.0±0.2),right(1.1±0.2)〕,T2DM-NC〔left(1.1±0.3),right(1.1±0.3)〕,NGT-NC〔left(1.0±0.2),right(1.0±0.2)〕(P>0.05).The bilateral MI/Cr levels were higher in T2DM-MCI group〔left(0.9±0.3),right(1.1±0.2)〕than in groups T2DM-NC〔left(0.7±0.2),right(0.9±0.2)〕,NGT-NC〔left(0.4±0.1),right(0.4±0.2)〕,and higher in T2DM-NC than in NGT-NC group(P<0.05).MoCA scores were positively correlated with left and right hippocampal volumes(r=0.858,0.537,P<0.05).Conclusion The functions of visual space and execution,language and delayed recall are damaged in T2DM-MCI patients.T2DM cognitive disorders are correlated with hippocampal volume reduction.Decreased NAA and increased MI may be a material basis for hippocampal volume reduction.Determination and magnetic resonance spectrum of hippocampal volumes are of great value in diagnosis and monitoring of diabetic mild cognitive disorders.

Cognition disorders；Diabetes mellitus,type 2；Montreal cognitive assessment;Hippocampus;Magnetic resonance imaging

國家自然科學基金資助項目(61151003)；河南省科技攻關計劃項目(122102310136)

450052河南省鄭州市，鄭州大學第一附屬醫院內分泌科(虎子穎)；鄭州大學人民醫院內分泌科(虎子穎，趙志剛，袁慧娟，張會峰，鄭瑞芝)，放射科(王梅云，白巖)

趙志剛，450003河南省鄭州市，鄭州大學人民醫院內分泌科；E-mail：zhaozhigang1957@126.com

R 741

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.11.005

2014-10-20；

2015-01-12)