格列美脲片與格列齊特緩釋片對正常體重2型糖尿病患者血糖控制的成本－效果分析

羅 蓓 梁勇前 胡德龍

1.廣東省佛山市順德區第一人民醫院藥劑科，廣東佛山 528300；2.廣東省佛山市順德區第一人民醫院內分泌科，廣東佛山 528300

2 型糖尿病是一種以高血糖為特征的慢性、進展性疾病，是多種代謝紊亂作用的結果，包括外周胰島素抵抗，胰島素分泌受損，肝糖生成增加以及高胰高糖素血癥。2 型糖尿病的患病率持續激增，2025 年全球糖尿病患者將達3 億[1]。中國的形勢更不容樂觀，2008 年的調查結果顯示，在20 歲以上的成人中，年齡標化的糖尿病的患病率為9.7%，而糖尿病前期的比例更高達15.5%，相當于每四個成年人中就有一個高血糖狀態者[2]，使中國成為“糖尿病大國”。對于確診的糖尿病患者，首要目標就是將血糖盡可能地降至正常范圍，同時避免低血糖的發生。只有嚴格控制血糖，才能降低糖尿病并發癥的發病率[3]。中國2 型糖尿病患者的特點是體型一般為正常體重類型，存在有胰島素相對分泌不足，所以2010 年版的中國糖尿病防治指南中把磺脲類藥物放在首選藥物當中[4]。至于那種磺脲類藥物較適合中國2 型糖尿病人群，指南暫時沒有指出。本研究通過格列美脲片和格列齊特緩釋片在住院的體重正常2 型糖尿病患者血糖控制正常后，對比成本－效果，通過該對比的結果，分析比較哪一種藥物治療方案更好，為臨床醫生選用磺脲類藥物提供有一定價值的臨床藥學參考，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013 年1 ～12 月在本院內分泌科住院部收治的86 例初發2 型糖尿病患者，所有入組患者均符合世界衛生組織（WHO）1999 年提出的2 型糖尿病診斷標準[3]。入組的患者均為初發2 型糖尿病，且體重指數在18.5~24.9kg/m2，屬于正常體重范圍，尚未出現糖尿病各種并發癥的患者，并且經過檢查胰島素抗體、胰島細胞抗體、谷氨酸脫羧酶抗體排除1 型糖尿病的可能。

按照以上標準篩選，實際入選患者86 例，按所用的藥物隨機分成格列美脲片組（簡稱A 組）、格列齊特緩釋片組（簡稱B 組）。A 組43 例，其中男20 例，女23 例，年齡（39.3±13.1）歲，空腹血糖（10.3±1.6）mmol/L，餐后2h血糖為（16.8±6.2）mmol/L，糖化血紅蛋白（8.8±0.9）%，體重指數（22.5±1.6） kg/m2；B組43例，男22例，女21例，年齡（40.5±11.8）歲，空腹血糖（9.8±2.0）mmol/L，餐后2 小時血糖為（17.6±7.1）mmol/L，糖化血紅蛋白（8.9±1.0）%，體重指數（23.1±1.2）kg/m2。經過統計分析，兩組間性別、年齡、空腹及餐后2h 血糖水平、糖化血紅蛋白、體重指數無顯著性差異（P ＞0.05），兩組間具有可比性。

1.2 方法

在合理的科學運動和嚴格地控制能量攝入的前提下，A 組給予格列美脲片[亞莫利，賽諾菲安萬特（北京）制藥有限公司，H20057672，2mg/片]，每人每日早餐15min 前口服，開始劑量為每次服2mg（即1 片）。B 組同時給予格列齊特緩釋片[達美康，施維雅（天津）制藥有限公司，H20044694，30mg/片]，每人每日早餐前15min 口服，開始劑量為每次服30mg（即1 片）。療效標準參照世界衛生組織（WHO）1999 年提出的2 型糖尿病患者血糖的控制良好標準，即空腹血糖控制在4.4 ～6.1mmol/L，餐后2h 血糖控制在4.4 ～8.0mmol/L，根據空腹及餐后2h 血糖的水平調整上述兩種藥物的劑量。

1.3 成本確定

成本是藥物經濟學評價中的基本要素，是指某一特定非藥物治療方案或藥物治療方案所消耗資源的總價值，包括直接成本、間接成本和隱性成本[5-6]。其中直接成本指預防、診斷和治療疾病所消耗的一切費用。由于間接成本和隱性成本牽涉到很多不確定因素，所以本次探究從患者治療產生的直接成本角度出發，僅考慮每位患者治療所產生的藥費和平均住院費用（參考本院2013 年藥品價格和平均的住院費）。

1.4 低血糖發生次數

低血糖事件通常的定義為病理性的低血糖水平導致的綜合征。患者經歷確證的低血糖事件定義為出現以下任一情況：（1）提示低血糖的癥狀且在口服碳水化合物后迅速緩解；（2）提示低血糖的癥狀并測得血糖＜2.8mmol/L；（3）出現提示低血糖的癥狀，患者無法自行治療，需要第三方協助或住院治療。經歷低血糖事件的患者定義為在研究觀察期內任意時間出現上述定義的低血糖事件的患者。

1.5 統計學處理

2 結果

2.1 效果評價

A 組患者中，在格列美脲應用劑量范圍內血糖達標的有36 例，格列美脲片平均劑量為1.6 片。B組患者中，在格列齊特緩釋片允許應用劑量范圍內血糖達標的有34 例，格列齊特緩釋片平均劑量為2.8 片。

2.2 成本評價

格列美脲片規格為2mg/片，每片價格為5.77元；格列齊特片規格為30mg/片，每片價格為1.73元。住院費用為130 元/d，血糖控制在目標范圍內，A 組平均住院6d，B 組平均住院10d。A 組人均總藥費為55.39 元，B 組人均總藥費為48.44 元；A 組人均總住院費用為780.00 元，B 組人均總住院費用為1300 元。最后，計算總成本，A 組為825.00 元/人，B 組為1348.44 元/人。

2.3 成本－效果分析

A 組的成本-效果比為（9.85±0.32），明顯低于B 組的成本-效果比（17.05±0.45），兩者用t 檢驗相比，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表1。

表1 兩組成本—效果分析比較（）

表1 兩組成本—效果分析比較（）

注：與B 組比較，t=84.92，P=0.0356，*P ＜0.05

組別 成本（C，元） 療效（E，%） 成本—效果比（C/E）A 825.00±4.22 83.72±1.26 9.85±0.32*B 1348.44±5.32 79.07±0.86 17.0±0.45

2.4 敏感度分析

更進一步的敏感度分析，A 組的成本-效果比為（9.01±0.48），低于B 組的（17.04±0.52），兩者用t 檢驗相比，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表2。

2.5 低血糖發生次數

A 組出現低血糖4 例，經對癥處理后明顯好轉，低血糖發生率為9.3%；B 組出現低血糖3 例，經對癥處理后癥狀緩解，低血糖發生率為6.9%。將兩組的低血糖發生率用x2比較，差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表3。

表2 敏感度分析比較（）

表2 敏感度分析比較（）

注：t=74.41，P=0.0269，﹡P ＜0.05

組別 調（整C后，的元成）本（E療，效%）成本（—C/效E）果比A 802.13±8.51 89.02±1.86 9.01±0.48﹡B 1346.22±6.92 79.04±2.05 17.04±0.52

表3 低血糖發生率比較

3 討論

格列美脲（Glimepiride）屬于第三代長效磺脲類促胰島素分泌劑，其作用具有雙重性，分別在胰腺內、外直擊糖尿病的兩個環節。它可通過非胰島素依賴的途徑增加心臟對葡萄糖的攝取，通過促進組織內葡萄糖轉運子向細胞黏膜轉位，增強三磷酸甘油轉移酶的活性，增加細胞組織對葡萄糖的攝取和利用，促進糖元、脂肪的合成。由于其每日口服一次，服后吸收迅速而完全，生物利用度接近100%，主要在肝臟代謝，代謝產物為羥甲基己羧衍生物，其羥化物有CYP2C9 形成，并具有藥理活性。早在1995 年有美國食品與藥物管理局（FDA）推薦用于治療2 型糖尿病[7]。

格列齊特（Gliclazide）屬于第二代中長效磺脲類促胰島素分泌劑，是目前國內臨床應用最廣泛的磺脲類藥物之一，主要作用于胰島β 細胞，提高其對血糖的反應性，促進胰島素的釋放，還可以改善胰島素的敏感性，不增加空腹胰島素水平，具有降血糖及改善凝血功能的雙重作用。基于服藥的方便性，已經有廠家把格列齊特普通片改為緩釋劑型，每天僅一次服藥就可以達到一天藥效的穩態濃度[8]。基于這兩種藥的臨床優勢，2010 年版中國2型糖尿病指南在治療藥物選擇里是第一階段的備選藥物，即如果是正常體重的2 型糖尿病患者，可以首選磺脲類藥物[9]。將兩藥作為相互對照的兩個組別，希望能更真實地反映臨床實際情況。

從藥物安全方面考慮，由于格列美脲與胰島β細胞上65kD 亞單位相磺脲類受體結合，減少胰島素釋放，改善胰島素抵抗，所以可明顯減少低血糖的發生，這是格列美脲與傳統的磺脲類藥物如格列吡嗪、格列齊特等相比的優勢之一。另，格列美脲對心血管K+-ATP 通道的作用較格列齊特等其他磺脲類降糖藥弱，所以心血管的不良反應較少。磺脲類藥物通過特異性結合于β 細胞膜上的磺脲類受體，使鉀通道關閉，細胞內的K 離子外流受阻，因而胞內K 離子升高，細胞膜去極化，從而觸發L 型電壓依賴的Ca 離子通道開放，細胞外Ca 離子內流增加使胞漿內Ca 離子濃度升高，刺激胰島素分泌顆粒向胞外分泌，從而降低血糖水平[10]。

2 型糖尿病糖尿病的發生機制主要是β 細胞的衰竭造成，其中自由基損傷胰腺是造成β 細胞的原因之一，所以治療的手段之一就是應針對清除自由基進行治療，而第三代磺脲類具有抗氧化作用，與體內含硒的谷胱甘肽酶（GHS-PX）共同參與氧化還原反應，清除自由基，保護細胞膜的穩定性，有研究表明三代磺脲類因為有上述功能，所以具有雙重降糖機制[11]。另，還有研究也表明[12]，三代磺脲類的不良反應發生率低于二代磺脲類，但這是否能反應實際情況，還需要更大樣本量的對照研究來進一步證實。

分析以上研究結果，兩組成本-效果比的差異有統計學意義，由于A 組的成本較B 組低，但療效較B 組高，所以A 組的成本-效果比（9.85）低于B組（17.05）；雖然A 組低血糖發生率略高于B 組，但無統計學意義。采用更進一步的敏感度分析，結果顯示A 組的成本-效果比也明顯低于B 組。綜上所述，從藥物經濟學與藥效學方面考慮，對于正常體重2 型糖尿病患者血糖控制來說，選用格列美脲片更經濟，療效更確切，患者依從性好，是一種值得臨床推薦的安全、有效、經濟的降血糖藥物。

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