預(yù)防性抗凝治療在肝硬化臨床治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展

郭易娟綜述，梅浙川審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶400010）

預(yù)防性抗凝治療在肝硬化臨床治療中的應(yīng)用研究進(jìn)展

郭易娟綜述，梅浙川審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶400010）

肝硬化； 抗凝藥/治療應(yīng)用； 血栓形成； 肺栓塞； 綜述

肝硬化時肝臟合成凝血因子減少、纖溶亢進(jìn)及脾功能亢進(jìn)所致血小板減少，因此，過去肝硬化患者一直被認(rèn)為處于低凝狀態(tài)。然而，近年來越來越多的證據(jù)表明肝臟疾病可能與血栓性并發(fā)癥的風(fēng)險增加有關(guān)[1]。門靜脈血栓在肝硬化患者中很常見，發(fā)生率為10%~25%，在嚴(yán)重肝病患者中患病率將明顯增加[2-3]。同時，其深靜脈血栓形成（DVT）的風(fēng)險也明顯增加，主要表現(xiàn)為下肢DVT和肺栓塞（PE）[4-5]。研究指出，肝硬化患者凝血系統(tǒng)會出現(xiàn)“再平衡”甚至高凝狀態(tài)，這種高凝狀態(tài)將參與調(diào)節(jié)肝臟纖維化及肝硬化的進(jìn)展[6-7]，預(yù)防性抗凝治療可能對預(yù)防DVT及肝功能失代償有一定作用，打破凝血級聯(lián)反應(yīng)可減少肝臟纖維化的發(fā)生[8-9]。由于肝硬化基礎(chǔ)疾病的特殊性，2009年美國肝病研究學(xué)會（AASLD）發(fā)布的《肝臟血管疾病治療指南》中指出，抗凝治療僅適用于單純門靜脈血栓患者[10]，針對肝硬化患者高出血風(fēng)險，美國弗吉尼亞大學(xué)Intagliata等[11]通過一項回顧性研究證實抗凝治療與肝硬化患者消化道出血率及病死率無關(guān)。但肝硬化患者凝血系統(tǒng)變化顯著，適合抗凝治療的患者、開始抗凝的時間點、抗凝藥物的選擇、藥物劑量、用藥時間及監(jiān)測出凝血指標(biāo)等問題仍有待解決。

1 肝硬化高凝狀態(tài)的機制

人們對肝硬化的凝血異常一直存在一種誤區(qū)，常認(rèn)為肝硬化患者處于自發(fā)性出血狀態(tài)。肝硬化患者促凝血因子和血小板的減少與抗凝劑 （如蛋白C和抗凝血酶）減少的水平相當(dāng)，從而二者之間保持一個微妙的止血平衡。肝臟是凝血因子和抗凝因子合成的主要場所，正常情況下肝臟能合成足夠的凝血因子及抗凝因子，并且保證在生理、病理及應(yīng)激狀態(tài)下維持出凝血系統(tǒng)的平衡。近期研究表明，肝硬化患者體內(nèi)存在多種代償機制，通過提高凝血因子Ⅷ（F-Ⅷ）水平和降低蛋白C水平來彌補其他促凝因子的合成減少，同時，血管內(nèi)皮功能紊亂也可促使血管假性血友病因子（vWF）水平升高，降低血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS-13），進(jìn)而增強血小板黏附功能[12]。這些代償機制可能使肝硬化患者的凝血系統(tǒng)維持再平衡狀態(tài)，甚至是高凝狀態(tài)。

2 高凝狀態(tài)對肝硬化及相關(guān)并發(fā)癥的影響

流行病學(xué)研究顯示，血液高凝狀態(tài)與肝纖維化及肝硬化進(jìn)展有關(guān)。凝血酶活性顯著升高，作為凝血級聯(lián)反應(yīng)的主要效應(yīng)因子，凝血酶可以通過G蛋白偶聯(lián)受體（即蛋白酶激活受體）刺激星狀細(xì)胞增殖，而活化的肝星狀細(xì)胞可以促進(jìn)纖維生成[9]。同時，多個病例對照研究表明，肝硬化不再是抗血栓形成的保護(hù)因素，由于“再平衡”甚至高凝狀態(tài)的存在，肝硬化患者發(fā)生DVT的相對危險度顯著高于對照組，且多出現(xiàn)于45歲以下患者[13-15]。肝硬化患者DVT發(fā)生率為0.5%~8.1%，在早期的研究中，Michiels等[16]發(fā)現(xiàn)，113例肝硬化患者在8年間因發(fā)生DVT入院次數(shù)共超過21 000次，靜脈血栓栓塞（VTE）發(fā)生率約為0.5%，在西班牙2 074例肝硬化住院患者的回顧性研究中VTE發(fā)生率約為0.8%。在對肝病患者的觀察性研究中發(fā)現(xiàn)慢性病毒性肝炎和非酒精性脂肪性肝病中，與較輕度的肝纖維化患者相比，晚期肝硬化及肝功能較差的患者更易發(fā)生VTE[17]。一項針對丙型肝炎病毒感染患者的研究顯示，廣泛纖維化及肝硬化患者更易出現(xiàn)血栓形成危險因素，如F-Ⅴ來登突變、蛋白C缺乏、F-Ⅷ升高及高同型半胱氨酸血癥等。因此，肝硬化高凝狀態(tài)不僅促進(jìn)肝纖維化的進(jìn)展，并且在血栓形成方面有著重要影響。

3 預(yù)防性抗凝治療的可行性

鑒于肝硬化患者高凝狀態(tài)下促進(jìn)纖維化進(jìn)展及靜脈血栓形成，有學(xué)者提出可以對肝硬化患者進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療。有關(guān)大鼠非酒精性肝炎肝纖維化動物模型研究中顯示，低分子量肝素（LMWH）能抑制肝臟慢性炎癥發(fā)生、減少脂質(zhì)在肝內(nèi)堆積、延緩肝纖維化進(jìn)展，其作用機制可能與調(diào)節(jié)血脂，降低血清中TNF-α的水平有關(guān)[18]。一項針對52例慢性乙型肝炎患者的研究顯示，與對照組相比，接受肝素或LMWH治療的患者血清透明質(zhì)酸和Ⅳ型膠原水平下降較明顯，膠原生成也減少。一項隨機對照臨床Ⅱ期試驗評估了低分子肝素（依諾肝素）對晚期肝硬化患者預(yù)防性抗凝治療的效果，在這項研究中，36例晚期肝硬化患者隨機分配到安慰劑組，34例患者隨機分配到LMWH（4 000U每天1次）治療組。入選研究時，無一例患者有門靜脈血栓（PVT），治療組和安慰劑組的生化和人口統(tǒng)計學(xué)因素均無顯著差異。結(jié)果顯示，安慰劑組的36例患者中有6例（17%）在1年內(nèi)發(fā)生部分或完全PVT，而依諾肝素組的34例患者中無一例發(fā)生PVT，提示對于晚期肝硬化患者，依諾肝素具有顯著的PVT預(yù)防作用。從試驗結(jié)果看，依諾肝素對肝功能失代償具有顯著預(yù)防作用。同時，分析使用伊諾肝素預(yù)防性抗凝治療的肝硬化患者中，患者的細(xì)菌感染率，血液中炎癥物質(zhì)水平及內(nèi)毒素血癥發(fā)生率與對照組相比明顯減少[12，19]。因此，2011年AASLD指出，預(yù)防性抗凝治療可能會降低肝硬化患者血栓風(fēng)險、延緩肝纖維化進(jìn)展及肝功能失代償。故考慮肝硬化預(yù)防性抗凝治療在臨床上是可行的。但因抗凝治療的出血風(fēng)險，臨床醫(yī)生在面臨肝硬化患者，即使明確合并血栓者，也很少考慮抗凝治療。針對肝硬化患者的高出血風(fēng)險，Intagliata等[11]的研究證實，抗凝治療與肝硬化患者消化道出血率及病死率無關(guān)。但對于急性出血或高危食管靜脈曲張患者，在行抗凝治療之前，應(yīng)行內(nèi)鏡套扎治療或β受體阻滯劑預(yù)防再出血。

4 抗凝藥物在肝硬化患者中的應(yīng)用及注意事項

4.1 肝素類 LMWH是臨床應(yīng)用最廣泛的抗凝藥，使用LMWH并發(fā)癥發(fā)生率低于普通肝素，故作為首選。肝素通過增加抗凝血酶活性加速對Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ因子的滅活作用。但肝硬化患者蛋白合成功能下降，血漿抗凝血酶濃度下降使肝素抗凝效果不明確。在使用LMWH時常以抗Ⅹ因子活性監(jiān)測其用量，肝硬化患者由于抗凝血酶Ⅲ合成減少可導(dǎo)致低估抗Ⅹ因子水平，增加出血風(fēng)險[20]。此外，體外實驗發(fā)現(xiàn)，LMWH用于肝硬化患者后所致抗凝作用反而更強，并且與肝功能嚴(yán)重程度有關(guān)[21]。因此，肝硬化患者對LMWH抗凝作用的敏感度更高，需酌情減量。同時，若肝硬化失代償期患者合并腎功能不全，可能會出現(xiàn)LMWH的聚集，使用時需注意調(diào)整劑量[22]。

4.2 維生素K拮抗劑（VKA） 華法林通過抑制凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ等維生素K依賴性蛋白來達(dá)到抗凝目的，其中蛋白C作為抗凝物質(zhì)在凝血平衡中發(fā)揮著重要作用，VKA在降低凝血因子作用的同時也會使蛋白C水平降低，因此加重了肝硬化患者血栓形成風(fēng)險。此外，肝硬化患者即使不抗凝凝血水平也可表現(xiàn)為凝血時間（PT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）延長，故PT、INR不能作為調(diào)整華法林劑量的參考指標(biāo)[23]。因此，應(yīng)用華法林抗凝可能無法獲得滿意的獲益/風(fēng)險，若要推廣華法林在肝硬化患者中使用，需要有比PT、INR等更準(zhǔn)確評估VKA抗凝效應(yīng)的檢測指標(biāo)[24]。

4.3 其他新型抗凝藥 對于如阿哌沙班、利伐沙班、達(dá)比加群等新型口服抗凝藥在肝硬化患者中的預(yù)防性抗凝作用還知之甚少，需更多的臨床研究進(jìn)一步證實。

5 有待解決的問題

5.1 患者的選擇 肝硬化患者凝血系統(tǒng)變化顯著，同時合并門脈高壓、脾功能亢進(jìn)、血小板減少，臨床出血風(fēng)險高，故需謹(jǐn)慎選擇患者進(jìn)行抗凝治療。但對于存在血栓發(fā)生高危因素的患者（腫瘤、遺傳性易栓因素、高齡、長期臥床等），預(yù)防性抗凝治療可能是較好的選擇。

5.2 凝血功能的監(jiān)測 因肝硬化患者凝血機制異常，常用監(jiān)測抗凝療效的指標(biāo)PT、INR也受限制。Tripodi等[23-24]及 Levi等[25]運用一種新型測量凝血水平的方法——凝血酶生成實驗（TGT）來評估肝硬化患者的凝血功能，相比傳統(tǒng)監(jiān)測指標(biāo)，TGT能夠同時考慮凝血-抗凝血系統(tǒng)的變化，更適合用來評估肝硬化患者復(fù)雜的凝血功能異常，但尚無相關(guān)臨床研究報告。

5.3 用藥劑量 在進(jìn)行抗凝治療時，LMWH用量根據(jù)患者體質(zhì)量進(jìn)行計算，但肝硬化患者失代償期多伴有腹水及水腫，若此時仍按體質(zhì)量計算用量，很可能會增加出血風(fēng)險。因此肝硬化腹腔積液及水腫患者LMWH的精確用量應(yīng)如何計算有待進(jìn)一步解決[26]。

5.4 其他問題 有關(guān)何時開始預(yù)防性抗凝治療、抗凝治療持續(xù)時間、抗凝終點等方面的研究資料目前還比較少。

6 結(jié) 語

盡管研究顯示，預(yù)防性抗凝治療能顯著改善肝硬化患者的預(yù)后，但目前還沒有足夠的證據(jù)表明所有肝硬化患者均需要預(yù)防性抗凝治療。在臨床工作中，需根據(jù)患者的具體情況分析是否適合抗凝治療，且對于抗凝治療的患者需密切監(jiān)測抗凝治療的效果。對于臨床工作者而言，不僅需要在肝硬化凝血功能異常方面做更多的基礎(chǔ)研究，進(jìn)一步評估抗凝治療的有效性及安全性，而且需要更多高質(zhì)量的臨床研究資料，針對處于不同階段的患者評價抗凝治療的療效，使患者從中獲益。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.09.019

A

1009-5519（2015）09-1332-03

2014-11-11

2015-02-01）

郭易娟（1990-），女，四川成都人，碩士研究生，主要從事消化胃腸病學(xué)及肝臟病學(xué)研究；E-mail：355979192@qq.com。

梅浙川（E-mail：meizhechuan@21cn.com）。