妊娠合并炎癥性腸病的治療進展

朱玉霞綜述，吳小翎審校

（1.重慶醫科大學附屬第二醫院消化內科，重慶400016；2.重慶醫科大學，重慶400016）

妊娠合并炎癥性腸病的治療進展

朱玉霞1綜述，吳小翎2審校

（1.重慶醫科大學附屬第二醫院消化內科，重慶400016；2.重慶醫科大學，重慶400016）

炎性腸疾病/治療； 妊娠； 藥物療法； 綜述

炎癥性腸病（IBD）主要包括潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩病（CD）。IBD是一種慢性的、反復發作的疾病。目前IBD發病機制尚不完全清楚。可能與免疫失調、腸道黏膜受損、腸道菌群失調及遺傳易感性等眾多因素有關。IBD多見于生育年齡的女性患者，可對妊娠結局產生影響（如先天畸形、早產及低體質量兒等），而妊娠又可使IBD復發、加重。本文綜述妊娠合并IBD的治療進展，期望對其診治有所幫助。

1 營養支持

IBD患者在疾病的活動期或緩解期都可能出現營養不良。造成營養不良的原因有攝入不足、消化吸收不良、能量消耗、丟失增加及藥物作用等。有研究報道，20%～40%CD患者存在體質量減輕[1]。

隨著妊娠進展，營養消耗可能會導致胎兒發生風險。妊娠合并IBD活動期患者體質量增加不良（妊娠期平均體質量增加至少11 kg），即需要營養支持。營養支持主要包括腸內營養支持（EN）和腸外營養支持，EN可分為全腸內營養與部分腸內營養。而EN可改善營養狀況、促進生長發育、控制炎癥、促進黏膜修復、調節腸道菌群，無嚴重IBD并發癥時可長期使用[2]。腸外營養支持可降低腸道蠕動、減少胃腸道及胰腺的分泌、減輕食物對炎性黏膜的損傷及激惹作用[3]。營養支持對妊娠合并IBD患者是必要且安全的，對妊娠合并IBD需要腸道休息的患者應該盡早使用腸外營養。

2 藥物治療

2.1 5-氨基水楊酸（5-ASA） 5-ASA是臨床醫生最為熟悉用于治療IBD的藥物。其屬于小分子有機酸，有抗結腸局部黏膜炎癥的作用，只有少量通過胎盤。5-ASA的主要作用機制：（1）抑制自然殺傷細胞核花生四烯酸代謝產物環氧合酶及脂氧化酶的活性，使前列腺素、白三烯水平降低。（2）抑制各種炎性細胞的活化，保護腸道黏膜免受破壞。Rahimi等[4]報道，2 200例妊娠合并IBD患者中642例接受5-ASA治療，1 158例未接受任何藥物治療，前者與后者相比先天畸形率為1.16%、死胎率為2.38%、自然流產率為1.14%、低出生體質量兒發生率為1.35%、早產率為0.93%，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

美沙拉嗪是5-ASA被膜劑，既往妊娠期常規劑量使用美沙拉嗪是安全的，但高劑量美沙拉嗪可能導致新生兒間質性腎炎。安莎科（ASACOL）是覆蓋有特殊腸溶包衣（輔料EudragitS）的美沙拉嗪，當pH＞7時該包衣崩解。ASACOL的腸溶包衣原料中，含有鄰苯二甲酸二丁酯（DBP）。正在使用ASACOL患者尿中DBP的平均濃度是非使用者的50倍，且DBP可能與骨骼及男性生殖系統畸形相關，不宜在妊娠期使用。

2.2 免疫抑制劑與免疫調節劑

2.2.1 硫唑嘌呤（AZA） AZA及其代謝產物6-巰基嘌呤（6-MP）是臨床上常用的免疫抑制劑，其有效活性成分是代謝產生的6-硫基鳥嘌呤三磷酸（6-TGTP），常用于誘導和維持IBD緩解。其主要作用機制：（1）抑制嘌呤核苷酸的生物合成，下調B細胞、T細胞功能；（2）6-TGTP可替代體內的三磷酸鳥苷（GTP）與Rac GTP酶結合，來抑制Vav鳥嘌呤轉換活性，阻斷Ras相關的C3肉毒素底物1（Rac1）活性，從而抑制Rac1下游靶基因（如MEK、NF-кB）的表達，引起激活的T細胞凋亡，減輕炎性反應[5]。

AZA在孕期使用可能導致早產和低體質量兒發生的風險增加。但是，越來越多的證據表明，IBD患者在孕期使用AZA是安全的。Jharap等[6]報道，30例患有IBD的妊娠婦女，妊娠期間持續穩定進行AZA治療，順利產下31例健康嬰兒。歐洲克羅恩病和結腸炎組織（ECCO）認為，AZA在孕期使用是安全的[7]。美國胃腸病學會（ACG）推薦AZA在孕期繼續使用，若停藥可能會造成疾病復發以致產下不良新生兒。

2.2.2 環孢素/他克莫司 環孢素和他克莫司都是選擇性免疫抑制劑，抑制T細胞活化，防止形成IL-2。在IBD中，環孢素和他克莫司常用于緩解常規治療及靜脈內糖皮質激素治療無響應的急性UC[8-9]。有1例使用他克莫司治療難治性UC的母親產下1個健康嬰兒的報道[10]。目前，妊娠合并IBD患者是否能夠安全使用環孢素及他克莫司還需要更多的臨床觀察。

2.2.3 氨甲蝶呤（MTX） MTX可抑制葉酸的還原，干擾組織細胞的復制，是AZA治療IBD失敗后的第二線免疫調節藥物[11]。但妊娠過程中（受孕6～8周后）使用可能導致多種先天性畸形。在妊娠合并IBD患者中禁忌使用。MTX可存留于組織中，建議妊娠合并IBD患者在受孕前至少停藥6個月。

定期對企業會計核算人員進行會計核算相關培訓，在培訓期間進行不定期的考察，讓會計核算相關工作者對其提起高度重視，培訓過程中為大家充分列舉近期企業出現的各種問題和解決方案，為大家講解其他有關聯企業出現的問題來對大家形成警示作用，以免在本企業中出現類似的問題。鍛煉會計核算工作人員的風險預測能力和資金正確使用能力，保證企業不在錯事上損失一分錢，嚴格對資金流轉過程進行把控，有效的將企業資金分布到各個有需要的領域。

2.2.4 沙利度胺（THD） THD又名反應停，THD治療IBD主要是通過其免疫調節作用、抗血管生成作用及抗炎作用來實現。其不僅可阻斷核因子KappaB[NF-кB，腸道慢性炎性反應的一個關鍵細胞因子，參與調控在IBD中起主要致病作用的細胞因子，如TNF-α、白介素-6（IL-6）及IL-8的轉錄水平]通路，而且可抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的表達。THD可顯著降低轉化生長因子β、血小板衍生的生長因子及血管生成因子-1等的表達，從而減少新生血管的生成[12]。THD能抑制脂多糖誘導的環氧化酶-2（COX-2）mRNA的轉錄，減少COX-2的催化產物前列腺素E2的生物合成。因此，THD具有類似非甾體類抗炎藥物的作用。但是，妊娠期服用可能致海豹樣畸形兒，為妊娠合并IBD患者禁忌藥物。

2.3 別嘌呤醇 別嘌呤醇可促進AZA或6-MP優先產生6-硫代鳥嘌呤核苷酸（6-TGN），而不是6-甲基巰基嘌呤（6-MMP），后者會導致治療失敗或毒性反應的產生，故別嘌呤醇是一種增加療效的藥物，并可減少治療的毒性反應。

有報道稱，妊娠合并UC和妊娠合并IBD的患者使用別嘌呤醇及6-MMP藥物均能產下健康嬰兒[13-14]。但因為別嘌呤醇可抑制嘌呤合成，可能直接影響子宮內細胞的分裂，其對妊娠的安全性尚待進一步證實。

2.4 糖皮質激素（GC） GC在針對IBD時，主要發揮抗炎和免疫抑制作用。GC發揮作用的途徑：其經細胞膜擴散進入靶細胞，并與胞質內GC受體（GR）形成GCGR復合物，轉移至細胞核內，與GC反應元件（GRE）結合，調節相關基因的轉錄活性；GC通過抑制NF-AT（活化T細胞的轉錄因子）、NF-кB[15]、激活子蛋白-1（AP-1）等轉錄因子的活性抑制免疫反應。

GC主要用于IBD急性發作期且對足夠劑量的5-ASA無反應的患者。其在維持IBD緩解中無明顯作用，且GC毒性反應限制了其長期使用。有報道稱，孕早期暴露于GC可致腭裂的風險增加。Hviid等[16]在丹麥進行了一項大樣本調查，832 626例新生兒中共發現1 232例腭裂患者，51 973例于孕早期暴露于GC的新生兒中發現84例腭裂患者，孕早期暴露于GC的新生兒腭裂風險為未暴露者的1.23倍。Khan等[17]發現，胎兒在子宮內暴露于人工合成的GC會導致低體質量、頭圍及身長減少。GC治療妊娠合并IBD患者可能存在發生腭裂的風險，應避免在孕早期使用，并盡可能短時間、低劑量使用。

2.5 生物制劑（如TNF-α抑制劑） TNF-α參與IBD發病途徑的機制：（1）TNF-α參與調節腸道細菌的增殖和凋亡[18]，過量的TNF-α可使中性粒細胞聚集，促進黏膜固有層發生炎性反應，還可增強IL-8的表達，以致腸道上皮細胞通透性增加[19]。另外，其還可導致異常的T輔助細胞1（Th1）免疫反應，進而促使腸黏膜肉芽腫形成[20]，導致微循環障礙；（2）促進NF-кB活化。

2.5.1 英夫利昔單抗（INF） INF是TNF-α人-鼠嵌合的單克隆抗體。國內最新共識指出，INF可用于激素及免疫抑制劑無效、激素依賴或上述藥物不能耐受的中、重度IBD的誘導緩解，以及中、重度UC的維持緩解[21]。

2.5.2 阿達木單抗（ADA） ADA是人源化重組TNF-α單克隆抗體，主要將ADA用于重度CD患者的誘導和維持緩解，Jürgens等[24]觀察了132例暴露于ADA的妊娠合并IBD患者，未發現胎兒畸形。

2.5.3 賽妥珠單抗（CZP） CZP是一種人源化抗TNF-α單克隆抗體的聚乙二醇化Fab片段，目前可用于CD患者。有研究顯示，暴露于CZP的47名妊娠合并IBD患者，其妊娠結果中先天性畸形、嬰幼兒不良生長和感染等不良事件發生的風險未增加[25]。

2.5.4 那他珠單抗（NAT） 在34例使用NAT治療多發性硬化癥意外妊娠患者的前瞻性研究結果顯示，有28例健康嬰兒出生，5例患者早期流產和1例患者選擇終止妊娠[26]。在2008年5月對NTA全球安全數據庫檢索中發現，164例妊娠期間暴露于NAT的患者，妊娠結果中出生缺陷的比例并未增加[26]。

TNF-α抑制劑的應用正在蓬勃發展，但是關于妊娠合并IBD患者是否能夠安全使用TNF-α抑制劑，目前仍無統一的定論。

2.6 抗生素 甲硝唑和環丙沙星是在IBD治療中的2種主要抗生素。有研究已經證實，甲硝唑在孕中晚期有致畸低風險。建議妊娠合并IBD患者避免在孕早期使用甲硝唑。環丙沙星屬于喹諾酮類，其具有骨骼親和性，可能導致胎兒及兒童關節病。妊娠合并IBD患者應避免使用此藥。

3 手術治療

妊娠期間的緊急手術與胎兒死亡的高風險相關。爆發性結腸炎進行全結腸切除術會導致50%～60%的胎兒病死，如果可行，靜脈使用環孢素或提前分娩可作為選擇。若疾病潛在的風險比手術治療本身對胎兒的影響還要大，只要有手術指征（無法控制的出血、梗阻、穿孔、爆發性疾病或通過其他辦法無法排除的腹腔膿腫等），不論孕早、中、晚期均應行手術治療。在孕早期進行手術治療的風險比孕中期要高。因孕晚期具有早期胎兒娩出風險，其在手術技術方面則更具有挑戰性，擇期手術應推遲到分娩后。

4 糞菌移植（FMT）治療

隨著IBD治療的進展，FMT已成為新的關注熱點。FMT是指一種將健康人腸道功能菌群分離后移植到患者腸道內，通過重建患者腸道菌群而治療疾病的方法。

有文獻報道，IBD患者腸道內菌群多樣性下降30%～50%[27]。迄今為止，FMT用于治療IBD的報道較少。既往有6例嚴重、復發型UC患者接受FMT治療后出現臨床、內鏡及組織學好轉。Anderson等[28]開展的一項納入17篇病例報道共41例IBD患者的系統評價指出，FMT可使63%的IBD患者出現臨床緩解，76%的患者可停用IBD相關藥物且消化系統癥狀減少。目前，關于FMT用于妊娠合并IBD患者的治療尚為空白，從其作用機制來講，FMT對妊娠合并IBD患者似乎是安全的。FMT對妊娠合并IBD的治療有待進一步探討。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.09.020

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1009-5519（2015）09-1334-04

2014-11-28

2014-12-0）

朱玉霞（1987-），女，重慶銅梁人，碩士研究生，主要從事消化內科臨床工作；E-mail：zhuyuxiawymm@126.com。

吳小翎（E-mail：cywuxiaoling@yahoo.cn）。