喉癌治療對甲狀腺功能的影響研究現狀

劉曉宙綜述，胡國華審校

（重慶醫科大學附屬第一醫院，重慶400016）

喉癌治療對甲狀腺功能的影響研究現狀

劉曉宙綜述，胡國華審校

（重慶醫科大學附屬第一醫院，重慶400016）

喉腫瘤； 甲狀腺功能減退癥； 甲狀腺； 手術后并發癥； 綜述

甲狀腺功能減退是喉癌治療后常見且容易被忽視的一種并發癥，由于腫瘤治療方式的多樣性，其發生率在24%～92%[1-4]，特別是對于進展范圍較廣的中晚期腫瘤患者而言，其治療過程并非單純手術或放療，往往經過手術治療聯合術前或術后放療，其發生甲狀腺功能減退的可能性及甲狀腺功能異常后所產生的影響是不容忽視的。

甲狀腺功能減退的發生、發展過程隱匿，同時其臨床癥狀也不具備特異性，在治療結束短期內可表現為傷口愈合緩慢，延遲發生的甲狀腺功能減退則以水腫、便秘、抑郁為最常見的癥狀[5]。故甲狀腺功能的變化容易為臨床醫生所忽略，但對于患者的長期生存影響較大。因此，學者們通過大量研究以期尋找不同治療方式對發生治療后甲狀腺功能減退的概率差異。

20世紀70年代，就有學者提出在全喉切除聯合放療的喉癌患者治療后可出現甲狀腺功能減退癥狀。隨后學者們在大量臨床資料中尋找證據制訂更合理的治療方案以減少這一并發癥的發生，并對接受喉癌治療后容易出現甲狀腺功能減退的高危人群進行更規律的監測和更及時的治療。但關于喉癌治療后甲狀腺功能減退的影響因素及預測預后因子的研究結果仍存在一定差異，現對喉癌治療后甲狀腺功能減退的研究現狀進行綜述。

1 喉癌患者發生甲狀腺功能減退的危害

甲狀腺的內分泌功能在小兒時期影響生長發育，對于成年人而言主要影響代謝率。對于發生甲狀腺功能減退的人群，最容易出現的癥狀是水腫，嚴重時可出現特征性的水腫，即黏液性水腫。由于影響代謝，也可能出現怕冷、少汗、乏力、低體溫、淡漠、食欲減退等癥狀，甚至在精神方面出現記憶力下降、反應遲鈍等情況。對于喉癌患者而言，這些情況的出現必然降低其生活質量[6]。另外，White等[7]研究指出，在喉癌挽救性全喉切除術后的患者中，甲狀腺功能減退發生咽瘺的比例更高。Bohannon等[8]則認為喉癌患者伴隨甲狀腺功能減退導致傷口愈合的時間延長。此外，也有報道認為難治性咽瘺患者應注意監測甲狀腺功能[9]。這些影響在手術治療的短期內即可出現，而且出現后對于愈合過程的影響也是不利的。同時，由于喉癌患者大多為中老年人，甲狀腺功能減退后心血管功能也存在相應變化，隨著代謝率的改變，體內脂肪重新分布，曾有基礎研究發現甲狀腺功能減退后胸段主動脈周圍脂肪組織增多。另外，Silva等[10]通過一個橫斷面研究得出結論：亞臨床的甲狀腺功能減退在中高危組的心血管風險人群中表現為一個額外的風險因素。

2 喉癌腫瘤分期與治療后甲狀腺功能減退

喉癌目前主張以手術為主的綜合治療，根據腫瘤進展程度不同，治療方式包括經口支撐喉鏡下激光切除術、部分喉切除術、全喉切除術、頸淋巴結清掃術，術前或術后聯合放療、同期輔助化療等。在一些地區，對于早期局限性喉癌的患者放療同樣得到推薦[11]。早期的喉癌局限于喉軟骨內，較少影響甲狀腺。但若進行放療，甲狀腺葉及其供應血管暴露于射線照射區域，仍有可能受到影響[12-13]。Ho等[14]對147例曾于香港瑪麗醫院治療的喉癌患者的資料進行分析發現，若定義T1、T2期喉癌為早期腫瘤，T3、T4為中晚期腫瘤，那么中晚期腫瘤患者在治療后發生甲狀腺功能減退的風險將明顯增高，通過單變量分析，差異有統計學意義（P=0.018），分析原因，可能是放療的直接照射引起腺體組織及腺體的供應血管纖維化，進而導致甲狀腺組織的供氧及給養缺乏引發甲狀腺功能減退。2013年Lo Galbo等[1]的前瞻性隊列研究中關于腫瘤分期對甲狀腺功能影響的統計結果顯示，各分期數據的單變量分析結果差異無統計學意義（P＞0.05）。上述結論的差異可能與研究設計的類型、失訪率偏倚、暴露人群范圍的區別及時間、國家地區的不同等因素有關。這需要通過更多的類似研究，綜合分析同類數據才能得出更為可靠的結論。

3 喉癌腫瘤組織初始位置與治療后甲狀腺功能減退

喉癌腫瘤組織根據初始位置不同，其淋巴引流及轉移途徑也大相徑庭。聲門上型及聲門型喉癌多通過直接侵襲穿透甲狀軟骨板，進而侵襲甲狀腺，因此，聲門型或聲門上型喉癌累及甲狀腺時，多為腫瘤同側腺葉受累。聲門下型喉癌則主要通過淋巴結轉移侵犯甲狀腺，故此類腫瘤累及甲狀腺時，可見同側或對側腺葉受累。但甲狀腺侵襲的情況多見于中晚期腫瘤，2002年Leon等[15]報道不同位置腫瘤治療后甲狀腺功能減退發生率差異無統計學意義（P＞0.05）。可見喉癌患者腫瘤的初始位置的區別在影響治療后甲狀腺功能減退方面并沒有值得關注的差異。相對而言，腫瘤分期的區別在甲狀腺功能減退的發生率方面影響更大。

4 喉切除術中甲狀腺葉切除術與治療后甲狀腺功能減退

甲狀腺側葉切除術常常伴隨于全喉或部分喉切除術，根據腫瘤侵襲的程度，在甲狀腺發生腫瘤侵襲時，所需的治療方式也有差異[16-17]，對受累的甲狀腺進行全甲狀腺切除術或甲狀腺側葉切除術對于術后的甲狀腺功能變化有著直接的影響[18-19]。并且喉癌病例中甲狀腺受累的比例相對不高，根據文獻報道僅占半數以下。在上述提及的研究中，針對甲狀腺側葉切除術的單變量分析結果也一致顯示了標志性的區別。對于這類患者，大部分經過術后的早期發現和確診，使用激素替代治療后甲狀腺功能都逐步恢復正常[20]。同時在這些研究中，由于隨訪時間的限制，沒有足夠的資料對于甲狀腺功能減退狀態的持續時間及終生使用激素替代治療的必要性進行分析，也是學者們保留的疑問[21-22]。

5 頸淋巴結清掃術與治療后甲狀腺功能減退

在進展期的喉癌病例中，頸部淋巴結轉移的情況并不少見，對于淋巴結轉移腫瘤進行頸部淋巴結清掃術是大部分進展期喉癌患者治療過程的一部分[23]。傳統的根治性頸淋巴結清掃術切除了頸闊肌、頸總動脈、頸內及頸外動脈、迷走神經、膈神經、舌神經、舌下神經以外的大部分頸部血管、肌肉及其他軟組織，創傷范圍極大，目前臨床中，大部分情況下已經使用的是改良根治性頸淋巴結清掃，即保留頸內靜脈、胸鎖乳突肌、副神經中的全部或部分。改良術式使得術后患者的頸部、肩部外觀功能有所改善，生活治療得到提高。在關于甲狀腺功能減退的危險因素方面，頸淋巴結清掃術在眾多研究中被單獨列出作為一項重要的區別因素。而統計數據的分析結果存在很多差異。Lo Galbo等[1，24]在其2010年和2013年的研究中統計數據顯示，頸淋巴結清掃的單變量分析結果具有顯著意義。Ho等[14]的前瞻性研究數據結果則提示，頸淋巴結清掃作為單獨因素時對于甲狀腺功能減退的發展不存在特異的影響。以上爭議尚需更多的研究證實，而中國大陸始終缺乏類似的前瞻性隊列研究。

6 氣管旁淋巴結清掃與治療后甲狀腺功能減退

一些進展迅速的腫瘤在患者就診時已經有頸部淋巴結的腫瘤轉移，其中一部分患者腫瘤轉移范圍較廣泛，甚至可達上縱隔[24]。Lo Galbo等[24]對氣管旁淋巴結清掃的影響探討發現，雖然單變量分析結果顯示氣管旁淋巴結清掃的影響差異無統計學意義，但在聯合其他治療方式的影響中則顯示了區別。在2013年的前瞻性研究中，115例未行氣管旁淋巴結清掃的患者有48例發生了甲狀腺功能減退[1]。而手術包括單側或雙側氣管旁淋巴結清掃的22例患者術后有17例發生了甲狀腺功能減退。此時的單變量分析則顯示氣管旁淋巴結清掃對于治療后甲狀腺功能減退的影響，且差異有統計學意義（P=0.017）。因此，在設計前瞻性研究時應關注氣管旁淋巴結清掃治療對甲狀腺功能減退的影響。

7 治療后甲狀腺功能減退的發生與距離治療完成的時間

甲狀腺功能減退在喉癌治療后的出現時間跨度也很大，可以從治療完成后1個月內至幾年均有可能發生[25]。這是由治療過程的打擊及人體自身代償共同作用后決定的。Maillard等[25]的前瞻性研究顯示，喉癌治療完成后發現甲狀腺功能減退的平均時間為8.2個月（1～21個月）。根據長期的隨訪結果，Ho等[14]發現，隨訪0～3年時有19.9%的患者發生甲狀腺功能減退，3～6年該比例增加至38.6%，6～9年進一步上升至46.5%，第9～10年的隨訪結果則顯示甲狀腺功能減退患者的比例高達93.3%。可見長期的甲狀腺功能隨訪在喉癌治療結束后是必要的。

8 喉癌治療后甲狀旁腺功能的變化

甲狀旁腺與甲狀腺的胚胎起源并不相同，但解剖關系的臨近及局部供應血管的影響使其在喉癌治療過程中同樣可能受到干擾。Germiniani等[23]報道，12%～31%經歷了喉切除及甲狀腺側葉切除術的患者發生了甲狀旁腺功能減退。根據Lo Galbo等[1]2013年的前瞻性研究，在整個參與喉癌治療的人群中，甲狀旁腺功能減退的比例為7.3%，并且在這次前瞻性研究的統計數據中，甲狀旁腺功能減退的發生與甲狀腺功能減退的發生沒有顯示出聯系。

9 小結與展望

甲狀腺功能減退是中晚期喉癌患者治療后發生率較高的并發癥，導致其發生的原因是多種多樣的。在腫瘤的治療過程中及完成治療的患者隨訪過程中進行規律的甲狀腺功能監測，將改善人們對這類情況的警覺，進而減少由此產生的危害。同時，在進行相關影響因素的研究時，應特別注意治療方式的細節差異，如頸淋巴結清掃、氣管旁淋巴結清掃、甲狀腺血管的處理等方面對于發生治療后甲狀腺功能減退的影響。隨著進一步的探索，希望通過對這些研究結果的進一步分析找出影響治療后甲狀腺功能減退的主次關系，對提高腫瘤的治療效果及改善腫瘤患者的生活質量作出更多貢獻。

綜上所述，甲狀腺功能減退的發生是喉癌患者治療完成后并不少見的并發癥，特別是治療方式包括了頸淋巴結清掃、氣管旁淋巴結清掃、手術聯合放療的患者這一并發癥的出現更不容低估。臨床醫生在處理這類患者時應加強甲狀腺功能的監測，即使是治療完成后的很長時間內，這些監測能幫助改善患者的生存質量，發現潛在的甲狀腺功能減退，及時開始激素替代治療。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.18.019

A

1009-5519（2015）18-2778-03

2015-04-24）

劉曉宙（1988-），男，湖北黃石人，碩士研究生，主要從事耳鼻喉科臨床工作；E-mail：12455592@qq.com。

胡國華（E-mail：hghcq@sina.com）。