血糖波動(dòng)與2型糖尿病大血管并發(fā)癥

王亞雙 呂肖鋒 彭永 陳少敏 馬艷霞

綜述

血糖波動(dòng)與2型糖尿病大血管并發(fā)癥

王亞雙 呂肖鋒 彭永 陳少敏 馬艷霞

隨著糖尿病患病率的攀升，糖尿病并發(fā)癥發(fā)病率也大大升高，人們也越來(lái)越重視糖尿病并發(fā)癥尤其是大血管并發(fā)癥的預(yù)防及控制。國(guó)內(nèi)外大型研究均顯示，血糖波動(dòng)是大血管病變的危險(xiǎn)因素，其導(dǎo)致大血管病變的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制及相關(guān)的治療策略也逐漸被深入研究。目前，血糖波動(dòng)已成為評(píng)價(jià)2型糖尿病大血管并發(fā)癥的重要指標(biāo)之一。該文對(duì)血糖波動(dòng)及其與大血管并發(fā)癥的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，為2型糖尿病患者的臨床治療提供參考。

血糖波動(dòng)；2型糖尿病；大血管病變；氧化應(yīng)激；血管內(nèi)皮損傷

目前，2糖尿病患病人數(shù)逐年增加，糖尿病帶來(lái)的各種慢性并發(fā)癥嚴(yán)重威脅患者身體健康，人們不得不為延緩并發(fā)癥的到來(lái)而努力控制血糖，將GHbA1c作為衡量血糖控制的一個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)，但近年來(lái)多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外研究表明血糖波動(dòng)對(duì)機(jī)體造成的損害不亞于高血糖及GHbA1c的危害，特別是血糖波動(dòng)對(duì)大血管的損害。本文將圍繞2型糖尿病血糖波動(dòng)和大血管病變及其可能的致病機(jī)制展開(kāi)綜述。

一、血糖波動(dòng)的提出

上世紀(jì)50年代，哈佛、耶魯兩學(xué)派在關(guān)于血糖預(yù)計(jì)控制目標(biāo)與糖尿病慢性并發(fā)癥的關(guān)系方面存在較大分歧，繼而引發(fā)美國(guó)大學(xué)組糖尿病計(jì)劃（UGDP）、糖尿病控制與并發(fā)癥實(shí)驗(yàn)（DCCT）、英國(guó)前瞻性糖尿病研究（UKPDS）等大型臨床研究的開(kāi)展，UKPDS在Lancet（1998年）提出GHbA1c與發(fā)生糖尿病慢性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。但是其后DCCT研究組發(fā)現(xiàn)，在相同的GHbA1c基礎(chǔ)上，糖尿病患者也會(huì)出現(xiàn)不同的慢性并發(fā)癥：GHbA1c均為9%，強(qiáng)化治療組8年視網(wǎng)膜病變的風(fēng)險(xiǎn)不足6%，而常規(guī)治療組的風(fēng)險(xiǎn)則高達(dá)14%。而且有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，GHbA1c相同的患者，血糖波動(dòng)幅度有很大差異，從而展開(kāi)了對(duì)血糖波動(dòng)與糖尿病并發(fā)癥關(guān)系的相關(guān)研究。

二、血糖波動(dòng)評(píng)價(jià)指標(biāo)

血糖異常波動(dòng)，即血糖高低水平相差較大，并超出正常人的波動(dòng)范圍（正常人的血糖會(huì)有生理性波動(dòng)，本文所述對(duì)機(jī)體造成不良影響的血糖波動(dòng)指非正常狀態(tài)）。隨著科技的進(jìn)步，監(jiān)測(cè)血糖波動(dòng)的方法已從指血監(jiān)測(cè)發(fā)展到采用實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)（CGMS），CGMS通過(guò)實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)人體24 h血糖波動(dòng)情況，能更好地評(píng)價(jià)血糖控制情況。一般根據(jù)CGMS采用以下幾個(gè)參數(shù)評(píng)價(jià)血糖波動(dòng)情況：血糖的標(biāo)準(zhǔn)差、血糖的變異系數(shù)、平均血糖波動(dòng)幅度（MAGE）、日間血糖平均絕對(duì)差（MODD）、平均日風(fēng)險(xiǎn)范圍（ADRR）；其中，Service于1970年提出高M(jìn)AGE是血糖不穩(wěn)定的一個(gè)重要特征，MAGE濾去了離散的小波動(dòng)，能準(zhǔn)確反映血糖波動(dòng)，并指出控制血糖波動(dòng)是血糖管理的重要環(huán)節(jié)。2007年Monnier等也提出MAGE是最能體現(xiàn)血糖波動(dòng)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，對(duì)評(píng)價(jià)血糖波動(dòng)情況具有重要意義。

三、血糖波動(dòng)與大血管病變機(jī)制

血糖波動(dòng)能引起2型糖尿病患者血管內(nèi)皮功能障礙［1］。Patel等在2003年發(fā)現(xiàn)波動(dòng)性高血糖比持續(xù)性高血糖危害更大，波動(dòng)性高血糖更易引起炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，從而引起內(nèi)皮受損，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化（AS），造成大血管病變。因此，氧化應(yīng)激反應(yīng)和血管內(nèi)皮損傷是血糖波動(dòng)引起糖尿病患者大血管病變的重要環(huán)節(jié)。

1.血糖波動(dòng)與氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是指體內(nèi)產(chǎn)生的活性氧化物質(zhì)與機(jī)體抗氧化防御體系之間失衡，或者攝入過(guò)多外源性的氧化物質(zhì)，使氧化物質(zhì)在體內(nèi)蓄積，從而導(dǎo)致組織氧化損傷的一種狀態(tài)。Chang等［2］發(fā)現(xiàn)急性和慢性血糖波動(dòng)可引發(fā)機(jī)體的氧化應(yīng)激和慢性炎癥。既往的研究表明，血糖波動(dòng)對(duì)糖尿病微血管的危害可能超過(guò)血糖絕對(duì)水平，血糖波動(dòng)增加蛋白激酶C活性，激活氧化應(yīng)激反應(yīng)和鈣離子通道，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞、腎系膜細(xì)胞、視網(wǎng)膜血管細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致血管慢性病變的發(fā)展［3-4］。血糖波動(dòng)可能通過(guò)激活多元醇通路、氨基己糖通路、蛋白激酶C和終末糖基化產(chǎn)物4種途徑，激活體內(nèi)氧化應(yīng)激，加重血管內(nèi)皮氧化性損傷，從而啟動(dòng)血管性并發(fā)癥的始動(dòng)環(huán)節(jié)［5］。龍艷等［6］對(duì)109例2型糖尿病患者進(jìn)行了血糖波動(dòng)的研究，進(jìn)一步證明了血糖波動(dòng)與體內(nèi)氧化應(yīng)激密切相關(guān)，氧化應(yīng)激參與糖尿病微血管病變的發(fā)生、發(fā)展。Johnson［7］對(duì)血糖控制與糖尿病并發(fā)癥的關(guān)系進(jìn)行了探討，闡述了糖尿病患者血管內(nèi)皮組織的損傷伴隨著氧化應(yīng)激機(jī)制，并提出了關(guān)于優(yōu)化GHbA1c和血糖變異性、降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的治療策略。

2.血糖波動(dòng)與血管內(nèi)皮損傷

目前多采用超聲檢查評(píng)價(jià)血管內(nèi)皮損傷程度。血管內(nèi)皮功能（FMD）依賴于血管壁結(jié)構(gòu)的完整和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的正常，是內(nèi)皮細(xì)胞在藥物或生理性刺激作用下釋放一氧化氮引起血管舒張的反應(yīng)。FMD是評(píng)價(jià)糖尿病患者血管并發(fā)癥的重要指標(biāo)，臨床研究多采用高分辨率超聲儀，通過(guò)探頭探測(cè)肱動(dòng)脈在加壓前后的血管內(nèi)徑變化，計(jì)算出相應(yīng)指標(biāo)來(lái)評(píng)估FMD。FMD障礙是導(dǎo)致AS的首要原因，F(xiàn)MD障礙通常對(duì)應(yīng)于低一氧化氮生物利用度［8］。內(nèi)皮細(xì)胞是重要的內(nèi)分泌器官和效應(yīng)器官，內(nèi)皮素和一氧化氮是血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的一對(duì)最強(qiáng)的血管收縮和舒張因子，在基因翻譯、蛋白表達(dá)及信號(hào)傳導(dǎo)中，兩者相互影響，相互制約，共同維持血管的正常舒縮。當(dāng)血中一氧化氮減少或內(nèi)皮素增多，兩者之間相對(duì)平衡狀態(tài)被破壞，便會(huì)引起內(nèi)皮功能紊亂，國(guó)外基礎(chǔ)研究顯示，血糖波動(dòng)可加速2型糖尿病大鼠FMD障礙的進(jìn)一步發(fā)展［9］。葉希韻等［10］研究發(fā)現(xiàn)，相較于高血糖，血糖波動(dòng)可能通過(guò)上調(diào)糖化終末產(chǎn)物（AGE）、內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）和內(nèi)皮素-1的表達(dá)，經(jīng)由活化的多元醇代謝途徑，導(dǎo)致更嚴(yán)重的牛動(dòng)脈FMD障礙，因此提出葡萄糖濃度的波動(dòng)可能對(duì)糖尿病大血管并發(fā)癥的發(fā)生起重要作用。趙大坤等［11］對(duì)GHbA1c基本在同一水平的初診2型糖尿病患者進(jìn)行了相關(guān)研究，結(jié)果顯示血糖波動(dòng)可能參與了改變初診2型糖尿病患者體內(nèi)的FMD及炎性狀態(tài)，并可通過(guò)加劇體內(nèi)炎性反應(yīng)來(lái)?yè)p害FMD。另有基礎(chǔ)研究結(jié)果表明，低血糖對(duì)糖尿病大鼠血管內(nèi)皮損傷作用更明顯，血糖劇烈波動(dòng)對(duì)血管內(nèi)皮造成的損傷比持續(xù)低血糖更嚴(yán)重［12］。章曉燕等［13］對(duì)老年2型糖尿病患者的研究結(jié)果顯示，減少血糖波動(dòng)可明顯改善患者FMD。Palazzo等［14］進(jìn)行了有關(guān)2型糖尿病長(zhǎng)病程患者血糖波動(dòng)的研究，證實(shí)了血糖波動(dòng)對(duì)大腦FMD有損害作用及能降低血管舒縮功能。

四、血糖波動(dòng)與大血管病變研究進(jìn)展

一般來(lái)說(shuō)，糖尿病血管病變多由血糖波動(dòng)導(dǎo)致的血管內(nèi)皮損傷發(fā)展而來(lái)，其本質(zhì)是血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，引發(fā)一系列炎癥反應(yīng)，損傷FMD，最終導(dǎo)致AS，引發(fā)大血管并發(fā)癥，此過(guò)程進(jìn)展緩慢，但一旦引起病變，將是全身性的，因此不容忽視，以下介紹近年來(lái)的一些相關(guān)研究進(jìn)展。

近年來(lái)的研究多集中在氧化應(yīng)激和內(nèi)皮損傷兩個(gè)主要方向。Olson早在2008年就進(jìn)行了相關(guān)的基礎(chǔ)研究，發(fā)現(xiàn)血糖波動(dòng)能增大糖尿病大鼠氧化代謝的晝夜變化幅度，利用肝臟胰島素基因治療手段可能有助于血糖波動(dòng)引起的異常氧化代謝恢復(fù)正常。吳元潔等［15］對(duì)大鼠每日2次管飼葡萄糖，并規(guī)律皮下注射胰島素，成功建立了大鼠的血糖波動(dòng)模型，這為今后進(jìn)一步深入研究血糖波動(dòng)引發(fā)相關(guān)并發(fā)癥的機(jī)制提供了更有利的條件。Rodríguez-Carrizalez等［16］對(duì)2型糖尿病合并不同程度的視網(wǎng)膜病變患者以及健康志愿者進(jìn)行了關(guān)于氧化應(yīng)激方面的研究，發(fā)現(xiàn)了視網(wǎng)膜并發(fā)癥的程度同氧化應(yīng)激程度呈正相關(guān)，氧化應(yīng)激與血糖波動(dòng)也明顯相關(guān)。Torimoto等［17］的研究顯示，低水平的1，5脫水-D-葡萄糖醇（1，5-AG）與FMD障礙有關(guān)，推測(cè)1，5-AG是檢測(cè)FMD障礙的有效指標(biāo)。但評(píng)估FMD障礙的可靠、無(wú)創(chuàng)傷、重復(fù)性好的方法尚待進(jìn)一步的研發(fā)［18］。

五、血糖波動(dòng)的控制意義及研究進(jìn)展

血糖波動(dòng)是引起血管內(nèi)皮損傷的始動(dòng)環(huán)節(jié)，大量試驗(yàn)均表明，血糖波動(dòng)可造成體內(nèi)氧化應(yīng)激改變、血管內(nèi)皮損傷，進(jìn)而引起動(dòng)脈粥樣硬化、斑塊形成，造成血管狹窄、機(jī)體缺血及缺氧改變，從而進(jìn)行性地引發(fā)重要生命器官的功能障礙乃至器質(zhì)性病變。我們不僅要注意控制患者的血糖，更應(yīng)及早減小其血糖波動(dòng)幅度，平穩(wěn)地降低其血糖。臨床上在落實(shí)好糖尿病治療的“五駕馬車”——飲食控制、運(yùn)動(dòng)、知識(shí)教育、血糖監(jiān)測(cè)、藥物治療的同時(shí)，更應(yīng)注重個(gè)體化治療。目前已開(kāi)發(fā)出的CGMS可連續(xù)72 h監(jiān)測(cè)人體血糖，并根據(jù)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)血糖波動(dòng)幅度及提供詳細(xì)參考數(shù)據(jù)。近年來(lái)陸續(xù)被研發(fā)出的二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑、耐受DPP-4酶的胰升糖素樣肽1（GLP-1）受體激動(dòng)劑和GLP-1類似物（3類GLP-1相關(guān)降糖藥），對(duì)血糖波動(dòng)的控制有積極意義。GLP-1可通過(guò)多途徑參與機(jī)體血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，改善胰島功能，延緩甚至逆轉(zhuǎn)2型糖尿病病程進(jìn)展。但內(nèi)源性GLP-1在被分泌釋放入血后會(huì)被DPP-4快速裂解而失去活性，DPP-4抑制劑可選擇性抑制DPP-4的活性，阻止GLP-1裂解失活，提高GLP-1水平，降低2型糖尿病患者的GHbA1c、空腹及餐后血糖水平。Li等［19］認(rèn)為，由于GLP-1在體內(nèi)很快被DPP-4降解或由腎臟清除，因此維持GLP-1的穩(wěn)定性是藥物開(kāi)發(fā)使用的關(guān)鍵，但長(zhǎng)效GLP-1衍生物使用的遠(yuǎn)期獲益仍需大量的臨床研究證實(shí)。

六、小 結(jié)

綜上所述，血糖波動(dòng)對(duì)大血管并發(fā)癥的影響不容忽視，在臨床治療中，我們?cè)诮档突颊哐堑耐瑫r(shí)，也應(yīng)注意減小其血糖波動(dòng)幅度，最大程度地減少其體內(nèi)氧化應(yīng)激和血管內(nèi)皮損傷，同時(shí)應(yīng)遵循個(gè)體化治療原則，有效防治糖尿病大血管病變，提高患者生存質(zhì)量、改善預(yù)后。

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Correlation between glucose fluctuation and macrovascular complications in type 2 diabetic patients

Wang Yashuang，Lyu Xiaofeng，Peng Yong，Chen Shaomin，Ma Yanxia.The Second Clinical Medical College of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China

Along with the rising prevalence of diabetes mellitus，the incidence of diabetic complications has significantly surged and drawn more and more attention to the prevention and treatment of diabetic complications，especially for macrovascular complications.Previous large sample-sized studies have demonstrated that glucose fluctuation is a risk factor of macrovascular diseases and the mechanism underlying the incidence，development and treatment of macrovascular diseases have been gradually studied.Currently，glucose fluctuation is regarded as one of the vital indicators evaluating diabetic macrovascular diseases.In this study，the researches analyzing the association between glucose fluctuation and diabetic macrovascular complications were retrospectively reviewed，aiming to provide evidence for clinical treatment of type 2 diabetes mellitus.

Glucose fluctuation；Type 2 diabetes mellitus；Macrovascular disease；Oxidative stress；Endothelial damage

2014-10-16）

（本文編輯：洪悅民）

10.3969／g.issn.0253-9802.2015.01.002

030001太原，山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（王亞雙，呂肖鋒，彭永，陳少敏，馬艷霞）；100700北京，北京軍區(qū)總醫(yī)院內(nèi)分泌科（王亞雙，呂肖鋒）

，呂肖鋒，E-mail：nfmklvxf＠163.com