缺氧誘導(dǎo)因子對腫瘤多藥耐藥的影響及其靶向治療的研究進展

劉小微，王松坡

(上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院，上海 200080)

缺氧誘導(dǎo)因子對腫瘤多藥耐藥的影響及其靶向治療的研究進展

劉小微，王松坡

(上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院，上海 200080)

腫瘤多藥耐藥；缺氧；缺氧誘導(dǎo)因子；靶向治療；中西醫(yī)結(jié)合療法

腫瘤的多藥耐藥(multidrug resistance，MDR)是高效率化療發(fā)展的主要障礙。由于腫瘤組織的結(jié)合和腫瘤細胞高效率的糖酵解，許多類型的人類腫瘤細胞都有顯著剝奪氧氣的特性，這個現(xiàn)象被稱為Warburg效應(yīng)[1]，缺氧是腫瘤細胞的屬性。缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor，HIF)作為缺氧應(yīng)答的全局性調(diào)控因子，與腫瘤的多藥耐藥密切相關(guān)。同時，以HIF為靶向治療的中西醫(yī)研究具有重要的理論和臨床意義，為逆轉(zhuǎn)MDR提供了新策略。

1 腫瘤多藥耐藥

癌癥患者化療失敗的原因多數(shù)是由于體內(nèi)或獲得性地產(chǎn)生了對化療藥物的耐藥性。這種耐藥性是腫瘤細胞對一種化療藥產(chǎn)生耐藥性的同時對結(jié)構(gòu)和靶細胞不同的另一些化療藥物產(chǎn)生了交叉耐藥性。這種現(xiàn)象被稱為MDR[2]。一旦出現(xiàn)MDR，采用更高劑量的化療藥也是無效的，反而會出現(xiàn)進一步誘發(fā)的耐藥性和藥物毒性。MDR產(chǎn)生的機制與多藥耐藥轉(zhuǎn)運蛋白密切相關(guān)，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)100余種轉(zhuǎn)運蛋白，如P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)、多藥耐藥相關(guān)蛋白(multidrug resistance-associated protein，MRP)、肺耐藥相關(guān)蛋白(lung resistance-related protein，LRP)、乳腺癌耐藥蛋白(breast cancer resistance protein，BCRP)等。它們的特點是具有泵功能的跨膜蛋白的過度表達，使進入腫瘤細胞內(nèi)的藥物被泵排除細胞外，從而減少細胞內(nèi)的有效藥物濃度，以達到腫瘤耐藥的目的。

2 HIF

HIF在哺乳動物細胞中廣泛表達，它是缺氧應(yīng)答的全局性調(diào)控因子，也是調(diào)節(jié)腫瘤新生血管生成、能量代謝、細胞增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移等相關(guān)基因的上游轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)蛋白[3-4]。HIF是由α亞基和β亞基組成的異二聚體，主要包括HIF-1α、HIF-2α和HIF-β。

2.1 HIF-1α、HIF-2α和HIF-β的結(jié)構(gòu) HIF-α最早是在Hep3B細胞中被發(fā)現(xiàn)的，當時是作為一種能被低氧誘導(dǎo)的具有EPO基因增強子結(jié)合活性的核蛋白因子被研究的[5]。以后又觀察到該因子對多種低氧反應(yīng)基因(HRG)的轉(zhuǎn)錄都有調(diào)控作用,并可能參與對低氧反應(yīng)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，遂命名為HIF-1α。隨后，HIF-2α也被發(fā)現(xiàn)和克隆[6]。HIF-2α是近年來發(fā)現(xiàn)的HIF-1α的蛋白同系物，與HIF-lα 48%的氨基酸序列相同[7]。β亞基又名芳烴受體核轉(zhuǎn)位蛋白(arylhydrocarbon receptor nuclear translocator，ARNT)。α亞基和β亞基都含有堿性螺旋-環(huán)-螺旋(basic helix-loop-helix，bHLH)和PAS(PER-ARNT-SIM)結(jié)構(gòu)，bHLH區(qū)是形成HIF二聚體必需的結(jié)構(gòu)，PAs區(qū)為DNA結(jié)合所必需。HIF-1α由826個氨基酸組成，分子量約為120kD(HIF- 2α 115kD，HIF-β 94kD)。該蛋白N-端(aa.17～299，HIF-2α為14～301)含有基本的螺旋-套-螺旋結(jié)構(gòu)域(basic-helix-loop-he lix domain，bHLH ) (aa.17～70，HIF-2α為14～67) 和一個PAS(Per-ARNT/Abr-Sim)結(jié)構(gòu)域，后者包括PAS-A (aa .106～156，HIF-2α為104～157)和PAS-B(aa .249～299，HIF- 2α為250～301)2個亞結(jié)構(gòu)域。除此之外，α亞基包含有氧依賴性降解結(jié)構(gòu)域(oxygen dependent domain，ODD)，對缺氧刺激產(chǎn)生反應(yīng)[8]。

2.2 HIF-1α與HIF-2α的功能 研究認為，HIF的功能主要是由α亞基決定的。HIF-1α和HIF-2α雖然在結(jié)構(gòu)上非常相似，但其表達及功能卻有很大的差異[9]。近來發(fā)現(xiàn)，缺乏HIF-2α的小鼠胚胎肺發(fā)育延遲，出生不久死亡是由于肺泡上皮細胞VEGF下降，肺泡表面活性物質(zhì)減少而死于呼吸窘迫[10]。可見，HIF-2α在功能上有別于HIF-1α，其作用過程似乎主要在器官和胚胎發(fā)育階段。研究表明，識別并結(jié)合共同的DNA區(qū)域并不足以調(diào)節(jié)下游基因，氨基末端的相同是兩者能調(diào)節(jié)共同基因的基礎(chǔ)，而兩者羧基端的不同卻導(dǎo)致兩者有不同的靶向基因[11]。另外，HIF-1α和HIF-2α能結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子不同，這也導(dǎo)致了兩者能調(diào)節(jié)的基因不同。后來人們發(fā)現(xiàn)HIF-1α能增強其下游靶基因血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、葡萄糖轉(zhuǎn)錄因子1(GLUTl)和糖酵解酶等基因的表達，促進血管的生成和細胞能量代謝，影響腫瘤的進展[12-13]。與HIF-1α相似，HIF-2α同樣具有核轉(zhuǎn)錄活性，兩者具有相似的DNA識別位點，即VEGF和EPO等上的“低氧反應(yīng)元件”(hypoxia-response element，HRE)[14]。然而，HIF-1α和HIF-2α所調(diào)節(jié)的下游基因卻不盡相同。HIF-1α獨自調(diào)節(jié)的基因有糖酵解相關(guān)酶類和凋亡相關(guān)基因BNIP-3。而胚胎轉(zhuǎn)錄因子、轉(zhuǎn)化生長因子α和促紅細胞生成素EPO卻是由HIF-2α獨自調(diào)節(jié)的。有在研究對人肺腺癌A549細胞株成功進行了缺氧培養(yǎng)，并在多個缺氧時點進行了HIF-α的檢測，結(jié)果顯示，HIF-1α對于急性缺氧環(huán)境極為敏感，其表達在4h即至高峰，而HIF-2α在慢性缺氧環(huán)境有持續(xù)較強表達，可見HIF-1α和HIF-2α在缺氧過程調(diào)節(jié)中可能各有側(cè)重，即HIF-1α是急性缺氧期的主要反應(yīng)因子，而HIF-2α則主導(dǎo)慢性缺氧調(diào)節(jié)[15]。

3 HIF對腫瘤多藥耐藥的影響

抗癌藥物多數(shù)進入生長旺盛且血供好的腫瘤細胞群，很少進入缺氧的細胞，并且慢性缺氧的腫瘤細胞遠離于大血管，這樣缺氧的腫瘤細胞得到的抗癌藥物量就少，所以腫瘤細胞在缺氧狀態(tài)下對化療藥物是不敏感的，因此缺氧可能是導(dǎo)致腫瘤細胞發(fā)生耐藥性的重要原因[16]。

3.1 HIF-1α與腫瘤多藥耐藥的關(guān)系 HIF-1α是目前研究最多的細胞在低氧環(huán)境下發(fā)揮重要作用的核轉(zhuǎn)錄因子，現(xiàn)針對HIF的研究多數(shù)集中在HIF-1α上。HIF-1α參與缺氧介導(dǎo)的腫瘤細胞多藥耐藥機制主要集中在HIF-1α誘導(dǎo)MDR1/P-gp表達，從而減少化療藥物在腫瘤細胞內(nèi)的蓄積和抑制化療藥物誘導(dǎo)的細胞凋亡方面[17]。由MDR1基因編碼的P-gp與MDR的關(guān)系最為密切。Wartenberg等[18]發(fā)現(xiàn)，缺氧環(huán)境下P-gp和HIF-1α均上調(diào)，提示HIF-1α與腫瘤抗放、化療機制有關(guān)。進一步研究發(fā)現(xiàn)，MDR1是HIF-1α調(diào)控的靶基因。Comerford等[19]通過對人體上皮細胞和內(nèi)皮細胞在缺氧條件下MDR1/P-gp表達進行分析，證明了缺氧會誘導(dǎo)MDR1/P-gp的表達，并且發(fā)現(xiàn)在MDR1啟動子-49-45上存在功能性的HIF-1α結(jié)合位點(缺氧反應(yīng)元件)。用反義寡核苷酸阻遏HIF-1α表達，可明顯阻遏缺氧誘導(dǎo)的MDRI的表達，甚至完全喪失。研究發(fā)現(xiàn)缺氧處理后的人結(jié)腸癌細胞LoVo中HIF-1α和 P-gp的表達顯著增加，抑制HIF-1α后，MDR1/P-gp mRNA或蛋白的表達不論是在LoVo單層細胞還是MCS中都降低[20]。HIF-1α還會促進腫瘤細胞的凋亡。Erler等[21]發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸癌細胞、肝細胞瘤、卵巢上皮細胞、肺和胚胎纖維原細胞中，缺氧條件下促凋亡分子Bid呈HIF-l依賴性下調(diào)，從而成為細胞存活的原因。Akakura等[22]的研究結(jié)果也證實了相似的HIF-1α抗細胞凋亡的機制。他們發(fā)現(xiàn)常氧條件下HIF-1α組成性表達的胰腺癌細胞系比無HIF-1α表達的其他細胞系更能抵抗缺氧和無糖所誘導(dǎo)的細胞凋亡。Carmeliet等[23]用低氧處理野生型的胚胎干細胞(ES，HIF - 1α+/+) 和HIF-1α基因失活的胚胎干細胞(ES，HIF-1α-/-)，發(fā)現(xiàn)前者細胞增殖減少、細胞凋亡增加，而后者無明顯變化；接著對胚胎干細胞來源的腫瘤進行培養(yǎng)，同樣發(fā)現(xiàn)HIF-1α-/-基因型腫瘤比HIF-1α+/+基因型腫瘤的細胞凋亡少，證明低氧通過HIF-1α誘導(dǎo)細胞發(fā)生凋亡 。Piret等[24]研究表明HIF-1α潛在抗凋亡作用，它能夠通過使MCL-1蛋白過度表達對抗細胞凋亡。HIF-1α能夠下調(diào)促凋亡分子的表達是其抗細胞凋亡的機制之一。

3.2 HIF-2α對腫瘤的影響 HIF-2α是今年來新發(fā)現(xiàn)的缺氧誘導(dǎo)因子。目前，雖然它與腫瘤相關(guān)的研究較少，但已引起國內(nèi)外腫瘤醫(yī)學(xué)界研究者的廣泛重視，相關(guān)研究正在不斷展開。

MDR和侵襲轉(zhuǎn)移往往是惡性腫瘤患者治療失敗和死亡的主要原因。研究表明，HIF-2α與腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。Imamura等[25]2009年報道了在結(jié)腸癌中，HIF-2α表達率下降，而HIF-1α表達率不下降，這與結(jié)腸癌進一步發(fā)展有很高的相關(guān)性。Wang等[26]通過對102塊乳腺腫瘤病理組織研究，發(fā)現(xiàn)HIF-2α的表達與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率顯著相關(guān)，最重要的是與介導(dǎo)惡性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的間質(zhì)金屬蛋白酶-2(MMP-2)的表達顯著相關(guān)。有研究將HIF-2α基因沉默后，HeLa細胞的成瘤性和侵襲力明顯下降；HIF-2α基因表達下調(diào)可使HeLa細胞的成瘤性比常氧條件下明顯降低而細胞侵襲力不受氧因素的影響[27]。進一步觀察轉(zhuǎn)染HIF-2α-siRNA后的胃癌SGC7901細胞，可見細胞凋亡率明顯上升，淋巴細胞/白血病-2(bcl-2)表達顯著下降，bcl-2相關(guān)x蛋白(bax)、半胱氨酰天冬氨酸特異性蛋白酶(Caspase)-3的表達顯著上升，表明沉默HIF-2α后，能夠誘導(dǎo)胃癌細胞凋亡，提示HIF-2α具有抑制胃癌細胞凋亡的作用[28]。

HIF-2α還通過介導(dǎo)相關(guān)信號通路來影響腫瘤的增殖。研究發(fā)現(xiàn)RNAi沉默HIF-2α表達能夠降低乳腺球數(shù)量和大小，其機制可能通過HIF-2α介導(dǎo)的干細胞相關(guān)信號通路參與對低氧下乳腺球生成的調(diào)控[29]。近年研究表明，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)與腫瘤耐藥性密切相關(guān)，VEGF是刺激腫瘤血管生成最主要的因子，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展、浸潤及轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用，對MDR1可能有調(diào)節(jié)作用。而沉默掉肝癌細胞中的HIF-2α后，VEGF表達下降、肝癌細胞凋亡增強。同時，該研究還證明了肝癌化療藥索拉菲尼會誘導(dǎo)HIF-2α的表達從而阻滯TGF-α/EGFR信號通路的活性，提高耐藥性，最終導(dǎo)致化療的失敗[30]。

4 HIF靶向治療的研究進展

目前，絕大多數(shù)對HIF靶向治療的研究是以HIF-1α為中心的。隨著HIF-1α與MDR相關(guān)研究的日益深入，以HIF-1α為靶點的中、西醫(yī)腫瘤治療方法為克服腫瘤化療多藥耐藥提供了新的思路。

4.1 基因靶向治療 70%的腫瘤中存在HIF-1α過表達現(xiàn)象，HIF-1α的表達與腫瘤血管生成、腫瘤浸潤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。Rapisarda等[31]用拓撲異構(gòu)酶I的抑制劑阻止HIF-1α的積累從而達到治療腫瘤的目的。Stoeltzing等[32]通過構(gòu)建質(zhì)粒Phif-1αDNA轉(zhuǎn)入胃癌細胞阻止HIF-1α的作用，使腫瘤生長減慢，阻斷HIF-1α表達成為靶向殺傷缺氧腫瘤細胞的重要策略。其機制可能為HIF-1α缺失可導(dǎo)致缺氧誘導(dǎo)的VEGF表達降低，新生血管形成失敗，從而延緩實體瘤的生長。Shibata等[33]構(gòu)建了受缺氧反應(yīng)啟動子調(diào)控的硝基還原酶的載體，在缺氧條件下能將無毒性的CBl954轉(zhuǎn)化成毒性形式，在體外和體內(nèi)實驗中都顯示出了抗腫瘤的療效。其機制是研制出對HIF-1α高度反應(yīng)的啟動子，從而啟動治療基因在腫瘤中的特異性表達。利用受缺氧反應(yīng)啟動子調(diào)控的前藥物轉(zhuǎn)化酶基因，將無毒性的前藥轉(zhuǎn)化成對腫瘤有毒性的藥物。

4.2 西藥制劑 目前進行臨床試驗的幾種新的化療藥的抗腫瘤作用部分可能來自于它們對HIF-1α表達的抑制[34]。如，rapamycin通過抑制serine/theonine激酶FRAP使P13K-AKT-FRAP誘導(dǎo)的HIF-1α表達喪失，從而阻止腫瘤血管的生成和腫瘤轉(zhuǎn)移。在最近的研究中，Kizaka-Kondoh[35]開發(fā)了一種融合蛋白藥物(PTD-ODD548-603-procaspase-3)，它與放射治療結(jié)合可以顯著抑制腫瘤和新生血管的生長。這表明這種融合蛋白是以輻射或缺氧依賴性增加的HIF-1為靶目標，抑制腫瘤中HIF-1依賴因子的表達，如血管生成素和生長因子等。

4.3 中藥對HIF-1的影響 中藥歷史悠久，一直以來在臨床治療中發(fā)揮著重要的作用。中藥配合放化療已有數(shù)十年，其作用廣泛，毒副作用、不良反應(yīng)少，并取得了較好的治療效果。目前，中藥也逐漸被廣泛嘗試用于逆轉(zhuǎn)MDR的治療當中，并且其療效已得到了大量臨床、基礎(chǔ)研究的證實。

最近的一項研究表明，中藥半枝蓮可以抑制肺癌細胞中HIF-1α和VEGF的表達，以及阻滯AKT信號通路的磷酸化，從而抑制腫瘤細胞的血管生成，最終導(dǎo)致腫瘤活性下降。這項研究表明，中藥半枝蓮作為一種抗血管生成劑，有逆轉(zhuǎn)MDR的巨大潛力[36]。另一項研究證明，雷公藤能夠抑制卵巢癌細胞SKOV-3的增殖。雖然雷公藤能夠上調(diào)HIF-1αmRNA的表達，但是其誘導(dǎo)的HIF-1α蛋白并不具有轉(zhuǎn)錄活性[37]，這證明了雷公藤作為逆轉(zhuǎn)MDR藥物的可靠性。Vishvakarma等[38]通過對荷瘤小鼠給藥，發(fā)現(xiàn)姜黃素能夠調(diào)節(jié)溶解在腫瘤細胞中的氧平衡，從而調(diào)節(jié)HIF-1α的表達水平。此外，姜黃素還能夠抑制腫瘤細胞中HIF-1α mRNA、VEGF抗凋亡Bcl-2蛋白的表達。研究發(fā)現(xiàn)黃芩素能夠通過下調(diào)HIF-1α的表達和抑制PI3K/Akt信號通路的糖酵解，來逆轉(zhuǎn)大腸癌的MDR[39]。

5 展 望

HIF和MDR的關(guān)系及其機制的研究正日益受到國內(nèi)外腫瘤醫(yī)學(xué)界的廣泛重視。其中，HIF-2α是近幾年來發(fā)現(xiàn)的最重要的缺氧誘導(dǎo)因子，目前相關(guān)研究較少，對其與MDR的關(guān)系等更深入的研究正在逐步展開。在逆轉(zhuǎn)MDR的治療中，中西醫(yī)聯(lián)合應(yīng)用明顯提高了許多腫瘤的臨床緩解率、生存期及生存質(zhì)量，并且可降低化療藥的用量和不良反應(yīng)，優(yōu)于單純的化療藥治療。同時，中藥作為逆轉(zhuǎn)MDR的新思路，其機制有待于進一步的實驗研究和證實。總之，研發(fā)靶向HIF的中、西醫(yī)新藥來逆轉(zhuǎn)腫瘤的多藥耐藥具有非常廣闊的前景。

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1008-8849(2015)14-1590-04

2014-10-08