胰島素樣生長因子-1與多囊卵巢綜合征的相關研究

周玲玲，劉 華

(湖北省宜城市人民醫院，湖北 宜城 441400)

胰島素樣生長因子-1與多囊卵巢綜合征的相關研究

周玲玲，劉 華

(湖北省宜城市人民醫院，湖北 宜城 441400)

胰島素樣生長因子-1；多囊卵巢綜合征

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是育齡期婦女常見的內分泌疾病，患病率在5%～10%[1]。該病以雄激素過多、高胰島素血癥、胰島素抵抗和持續無排卵為主要臨床特征，臨床表現為月經失調、不孕、肥胖、多毛、痤瘡和B超卵巢增大、卵泡增多以及伴隨生化改變。PCOS可影響婦女從青春期至絕經后整個過程的身心健康，遠期糖尿病并發癥和血脂紊亂的發生風險增加[2-3]。該病發病機制尚不清楚，新的觀點不斷出現，是婦科內分泌學研究的熱點和難點[4-6]。目前認為PCOS的中心環節是胰島素抵抗。除了FSH、黃體生成素(LH)等經典的調節因子外，胰島素樣生長因子(insulin growth-like factor，IGF)亦參與胰島素和雄激素的調節。目前研究表明IGF中IGF-1在PCOS中起主要作用。現將IGF-1與PCOS的相關研究做一綜述。

1 IGF-1相關知識

IGF是一類多功能細胞增殖因子，通過與靶細胞膜上特異性IGF受體結合而發揮效應。IGF與胰島素原有很高的同源性，體內外研究均表明它有促有絲分裂及合成代謝的作用，主要包括IGF-1和IGF-2。IGF-1是下丘腦-垂體-卵巢軸的調節因子，其由70個氨基酸組成，其編碼基因位于12號染色體短背上，是一種能促進生長發育、促進物質代謝的多肽[7]。正常人卵巢內含有內源性IGF等系統，對雄激素產生旁分泌及自分泌作用。在卵巢組織中,IGF-I起主要作用。

2 IGF-1與高胰島素和高雄激素的關系

有研究表明,IGF-1可協同胰島素和LH促進雄激素的生成,高胰島素抑制胰島素樣生長因子結合蛋白-1(IGFBP-1)基因轉錄，血清和卵泡液IGFBP-1的濃度在PCOS患者中減少，從而導致游離IGF-1水平的升高；而高胰島素血癥介導的IGF-1活性改變又與高雄激素血癥和無排卵有關[8]，高胰島素通過IGF-1的作用,使原始卵泡不斷啟動,加強初級卵泡發育及間質細胞增生,從而促成多囊卵巢的形成[9]。

IGF-I 能使大鼠卵巢合成雄激素的酶P450c17α、3β-羥類固醇脫氫酶和5α-還原酶增加,擴大LH的生物活性,增加正常卵泡膜間質細胞LH受體的表達,從而促進雄激素的合成[10];另外,IGF-I能提高卵巢顆粒細胞對FSH的敏感性,提高芳香化酶的活性,促進雌、孕激素和抑制素的合成，從而導致高雄激素及雌孕激素的升高[11]。Silfen等[12]體外研究證實,胰島素和IGF-I能增加卵泡膜細胞和腎上腺皮質細胞雄激素的產生。

3 IGF-1在卵巢作用機制

IGF-1除主要由生長激素刺激下的肝臟產生外，卵巢局部也以自分泌或旁分泌方式產生。6mm直徑的小卵泡粒膜細胞可檢測出豐富的IGF-1信使核糖核酸表達，而顆粒細胞上未能檢測出，這種表達方式與閉鎖中的卵泡相似，優勢卵泡的顆粒細胞和粒膜細胞均不能檢測出IGF-1信使核糖核酸表達[13]。與IGF-1信使核糖核酸表達相反，優勢卵泡組成細胞有豐富的胰島素樣生長因子結合蛋白表達，而閉鎖卵泡和小卵泡組成細胞胰島素樣生長因子結合蛋白表達量極低，其結果是導致小卵泡局部的游離IGF-1水平高，而優勢卵泡局部的游離IGF-1水平低。

Zhang等[14]體外細胞培養發現：IGF-1可通過對AKT和MPK酶的磷酸化使細胞通過G1/S期轉換,進入S期,并可依賴雌激素受體α使細胞周期素D1(cyclinD1)和細胞周期素E2(cyclinE2)表達增強,促進細胞增殖。另外,臨床上也觀察到子宮內膜增殖癥患者的子宮內膜上,胰島素樣生長因子受體(insulin growth- like factor receptor，IGFR)表達增加同時，AKT途徑也被激活[15]。IGF對體內外細胞都有激活與細胞凋亡增殖有關的關鍵酶AKT作用, 從而促進細胞增生。這可能與PCOS患者卵巢血流增加、體積增大、皮質包膜增厚有關。

4 IGF-1與PCOS的關系

Klinger等[16]報道用重組IGF-I長期治療6例女性拉倫侏儒患者,其中4例發展為具有與PCOS相似的臨床特征，包括肥胖、多毛、閉經、痤瘡、雄激素增高、LH上升。當停用或減少IGF-I用量后，PCOS的臨床表現消失，這證實了血中高IGF-I與PCOS密切相關，自此對PCOS與IGF-1的相關性開始了更多的探索。

Diaa等[17]報道，血漿IGF-1水平PCOS組顯著高于正常對照組(P<0.01)。Dessel等[18]和Deleo等[19]報道IGF-1對正常卵泡生成和排卵有負面影響，暗示PCOS的發病機制與IGF-1和卵巢類固醇系統的異常相關。Homburg等[20]研究發現PCOS組血漿IGF-1濃度與非PCOS組比較差異無統計學意義，但PCOS組IGFBP-1水平降低，PCOS組游離IGF-1水平高于非PCOS組，PCOS組高水平的血漿IGF-1與通過多普勒測量的構成血流增強的增加的血管分布相關。Bergh等[21]報道PCOS患者中經常發現LH升高，膜細胞產生IGF-1增加，從而增加雄激素的產生，與之相關的IGF-1受體在膜細胞已經被檢測出；而且IGF-1可以刺激粒層細胞雌激素的產生，刺激人類卵巢芳香化酶的活性[22]。梁曉燕等[8]和Premoli等[23]研究表明IGF-1與非肥胖型PCOS的高雄激素相關。以上研究都證明了PCOS患者中IGF-1水平升高，可能的機制與高LH和高雄激素密切相關。

IGF-1與PCOS卵泡發展紊亂相關。Hahn等[24]發現PCOS患者有更高的IGF-1、LH/FSH水平和痤瘡、多毛評分，PCOS患者卵巢卵泡液中IGF-1含量顯著高于正常對照組。這些證據表明IGF-1影響PCOS的生殖功能，與PCOS的無排卵型不孕有關。Amin等[25]研究發現對克羅米芬抵抗的PCOS患者行腹腔鏡打孔術后其雄激素、LH、IGF-1和卵巢血流水平均下降，從反面論證了IGF-1與PCOS的相關性。

總之，PCOS患者血漿中游離IGF-1的升高與高LH、高胰島素、高雄激素相互作用，互為因果，共同促進了PCOS病理生理的發展，至于誰因誰果尚有待于進一步探討。

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1008-8849(2015)14-1588-03

2014-05-30