維生素D與多發性硬化防治的研究進展

陳黎燕綜述，羅春陽審校

（重慶市中山醫院內三科400013）

維生素D與多發性硬化防治的研究進展

陳黎燕綜述，羅春陽審校

（重慶市中山醫院內三科400013）

維生素D； 多發性硬化； 免疫活性； 鈣； 綜述

多發性硬化（multiple sclerosis，MS）是中樞神經系統常見的自身免疫性炎性脫髓鞘疾病，也是青壯年致殘的主要原因。MS在全世界范圍內已經影響了超過210萬人群，并有上升趨勢。MS的確切病因尚不明確，但普遍認為遺傳和環境因素共同在MS的發病中起重要作用。維生素D作為鈣磷代謝的調節劑而被人們廣為熟知。近年來，國內外大量研究表明，維生素D同時在抗炎和免疫調節方面起著重要作用。因此，維生素D作為一種環境因素，可能對MS的發病和病程進展起著重要作用，補充維生素D可能對MS起到預防及治療作用。本文就目前國內外對維生素D的抗炎和免疫調節作用與MS發病的相關性研究，以及補充維生素D對MS復發率的影響作一綜述。

1 MS的發病機制

MS是一種免疫介導的中樞神經系統疾病。通常認為MS主要通過激活基本髓磷脂蛋白（MBP）致敏的T細胞而作用于大腦和脊髓，使其產生病理反應而致病。雖然確切的病因還不明確，但目前普遍認為遺傳和環境因素在MS的發生中起到了重要作用[1]。MS家族性的聚集可以用一些基因座來解釋[1]。其中，HLA-Ⅱ基因座被認為是導致MS的主要基因座。但最近有研究表明，MS的發病并不是由單一的基因座引起。同樣，非HLA區域的基因也會影響MS的發病[2]。除主要組織相容性復合物（MHC）外，大量基因編碼的細胞因子途徑、信號轉導及維生素D代謝和受體基因被認為與MS的發生、發展密切相關[3-4]。此外，許多環境因素可能參與了MS的發生，包括維生素D缺乏、曾經的EB病毒感染和吸煙[1，5]。目前，越來越多的研究認為，維生素D缺乏對MS有直接的臨床意義。

2 維生素D

2.1 維生素D概述 維生素D是一種類固醇激素，其家族成員中最重要的成員是麥角鈣化醇（VD2）和膽鈣化醇（VD3）。除了約30%的維生素D可通過食物獲得外，其余主要是通過紫外線（290～315 nm）將哺乳動物皮膚中的7-二氫膽固醇轉化得來。維生素D首先在肝臟通過25-羥化酶被羥化為25-羥維生素D3[25（OH）D3][6]，然后被運輸到腎臟通過1-羥化酶被羥化為具有生物活性的骨化三醇[1，25-（OH）2D3]。25-羥維生素D[25-（OH）D]有著較長的生物半衰期，因此，血清25-（OH）D的水平是評估維生素D在體內水平的合適指標[7]。美國2011年內分泌協會臨床實踐指南明確推薦使用血清25-（OH）D3來評估維生素D在人體內的水平，而反對使用1，25-（OH）2D3來作為評估指標[8]。1，25-（OH）2D3經維生素D結合蛋白運輸到靶器官后，進入細胞核與一種轉錄因子細胞核受體-維生素D受體（VDR）結合，調控近千種基因的表達，從而調節鈣磷代謝及細胞因子途徑。

2.2 維生素D的抗炎和免疫調節作用

2.2.1 作用機制 維生素D作為鈣和磷在體內平衡的調節器，在骨的形成和維持中扮演了一個重要角色。除了此經典的生理功能外，其抗炎、免疫調節和抗增殖作用已成為了最近各項研究的焦點[9]。維生素D對免疫細胞發揮著強有力的基因表達調控和對各種細胞因子的修飾作用。許多免疫細胞包括單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、活化的T細胞及B細胞都含有維生素D受體。維生素D通過促進單核細胞向巨噬細胞轉換、增強趨化和吞噬能力及抗菌活性，從而起到控制感染的目的。維生素D還可以通過減少主要組織相容性復合物Ⅱ和抗原提呈細胞上共刺激受體的表達從而抑制自身免疫活動。同時，維生素D減少B細胞的增殖、漿細胞的分化、免疫球蛋白E和M的分泌、記憶B細胞的產生和活化B細胞的凋亡。總之，目前的各項數據均表明，維生素D可以調節各種免疫級聯反應，從而起到抗炎和免疫耐受的作用。鑒于維生素D的免疫調節作用，維生素D已被發現與多種免疫性疾病有關，如MS、炎癥性腸病、自身免疫性甲狀腺炎、類風濕性關節炎、1型糖尿病、混合性結締組織病、硬皮病、系統性紅斑狼瘡等[10]。除此之外，維生素D還發現與心血管疾病、腫瘤、卒中、認知功能障礙和癡呆有關。

2.2.2 實驗室研究 體外研究表明，維生素D可抑制Rh1細胞的激活，還可阻止炎性細胞因子如IFN-γ、IL2和IL12的產生。最近在一項對15例MS患者進行的12周高劑量維生素D的補充來觀察其對外圍B細胞和T細胞的效果實驗中，研究者雖然未發現明顯的B細胞分化和同型的轉化，但仍發現CD4 T細胞在向著有利于抗炎的狀態發展[11-12]。同樣，對MS患者6個月的維生素D補充可導致血清轉化生長因子（TGF-β1）數量的增加和IL-2 mRNA水平的下降[13]。這些發現進一步說明維生素D是人體內的一個生理免疫調制器。

3 維生素D與MS關系的臨床證據

3.1 維生素D與MS發病率的相關性 MS的一個顯著特征就是越往地球兩極其發病率越高。另外，在同一個地區，MS的發生和接受太陽光照射的量呈負相關。基于在同一緯度，日照和維生素D在體內的生成密切相關，可以推測維生素D對MS的發生可能起著重要作用。據報道，在對體內維生素D水平的直接評價中，妊娠期間的血清維生素D水平對出生后發生MS起著很大促進作用[1，14]。在一項對美國軍人開展的大型前瞻性案例的對照研究中，對在MS癥狀產生前所采集存儲的血清樣本進行血清25-（OH）D的水平測定，研究結果表明，白種人50 nmol/mL血清25-（OH）D的增加導致了41%的MS發病率降低。MS發病率和血清維生素D水平的這種負相關在采集的20歲以前的標本中表現得更加明顯。國內對此也做了相關研究，此研究表明，MS患者體內維生素缺乏，且復發緩解型MS（RRMS）患者急性復發期維生素缺乏更明顯[15]。除了對體內固有的維生素D水平與MS發生率的相關性研究外，一個大型前瞻性研究也評估了維生素D的補充對MS發病率的影響[16]。結果表明，受試者服用維生素D患MS的風險較未補充維生素D的降低了40%。同樣，MS的發生率和飲食攝取維生素D的相關性也在青少年中進行了評估。據報道，在青春期服用超過400 U/d的維生素D導致了27%的MS發病率降低。據推測，在整個一生中補充維生素D相比于在有限的一段時間補充維生素D對于降低MS發病率可能更有效[17]。

3.2 補充維生素D可能減少MS的復發 在實驗室研究中，通過調節細胞因子的形態和增加炎癥細胞對凋亡信號的敏感性，維生素D的攝入阻止了實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）的病情進展，并使疾病的嚴重程度維持在低水平[18]。因此，從理論上講，維生素D可能是延緩MS疾病進展的理想因素。一些臨床試驗評估了補充維生素D對MS患者在臨床和放射學方面所產生的效果。Goldberg等[19]設計了一項對10例MS患者進行的為期1～2年的飲食補充鈣、鎂和維生素D的研究，不含對照組。在這項研究中觀察到的急性加重次數比基于之前的病例所估計的急性加重次數減少了一半還多。另一個對接受口服鈣三醇48周的15例復發緩解型MS患者的研究報道了更低的復發率[20]。但是，Kampman等[21]在一項針對挪威MS患者的研究中未發現維生素D補充組和對照組在復發率和EDSS評分上有顯著性差異。目前看來，需要更大的多中心試驗進行更長時間的隨訪來對MS患者補充維生素D的臨床療效進行更恰當的評估。

3.3 維生素D的補充 一般來說，缺乏維生素D的患者日常補充維生素D的推薦劑量介于200～600 U[7]。但補充維生素D所產生的免疫保護作用在上述劑量中表現并不明顯[22]。與此同時，Hiremath等[23]用800 U/d的低劑量維生素D補充也未觀察到令人滿意的免疫調節作用。因此，需要一個更高劑量的維生素D補充來取得最優的免疫效果，而不是通常維持骨骼健康所需的劑量[23]。然而，在應用超生理劑量維生素D的同時卻產生了一個對后續不良反應的擔憂。在臨床試驗中已證實，接受40 000 U/d的維生素D不會導致任何明顯的不良事件[24]，只有在超過40 000 U/d的維生素D時才可能會引發嚴重高鈣血癥[25]。Pierrot-Deseilligny等[22]所建議的采用2 000 U/d或3 000 U/d的維生素D劑量對MS患者不僅可有效地影響免疫系統，還留下了一個相當大的安全空間。然而，基于現有的指南[8]，首先應該對 MS患者的血清維生素D水平進行評估。如果維生素D的缺乏已經存在，那么患者應該一次性接受每周50 000 U的維生素D3，持續8周，緊接著采用1 500～2 000 U/d的維持治療。然而，如果血清25-（OH）D的量超過30 ng/mL（75 nmol/L），只需應用維生素D的維持劑量作為起始劑量（1 500～2 000 U/d）。關于MS患者維生素D補充的首選形態存在一些爭議。鑒于免疫細胞表面維生素D3受體的存在，25-（OH）D3或1，25-（OH）2D3是比維生素D2更有效的形態。最近，有人提出了維生素D類似物，其主要調節免疫系統對鈣代謝的邊際效應。然而，這些類似物優點和不良反應需要更多的隨機臨床試驗來獲得。

總之，基于目前的試驗室和臨床研究，補充維生素D可能會對MS起到減輕炎癥和減少神經損傷的作用。但是仍需進行一些大型、多中心、隨機、雙盲、有安慰劑對照的臨床試驗來進一步評估維生素D在MS預防和治療中的作用，并且尋找出補充維生素D的理想劑型、確切的劑量及療程。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.19.012

A

1009-5519（2015）19-2922-02

2015-05-04）

重慶市醫學科研計劃項目（2013-2-108）。

陳黎燕（1983-），女，四川樂山人，碩士研究生，主治醫師，主要從事脫髓鞘疾病的基礎和臨床研究工作；E-mail：93679696@qq.com。

羅春陽（E-mail：2665489088@qq.com）。