胱抑素C與心血管疾病的關系

劉承榮綜述，張曉剛審校

（重慶醫科大學附屬第一醫院心血管內科，重慶400016）

胱抑素C與心血管疾病的關系

劉承榮綜述，張曉剛審校

（重慶醫科大學附屬第一醫院心血管內科，重慶400016）

半胱氨酸蛋白酶抑制劑； 動脈粥樣硬化； 冠心病； 高血壓； 心力衰竭； 胱抑素C； 綜述

胱抑素C（CysC）于1961年由Clausen在腦脊液中首次發現，1983年由Anastasi等首次在雞蛋清中分離純化得到，其是半胱氨酸蛋白酶抑制劑家族中的重要成員之一，也是半胱氨酸蛋白酶最主要的一種抑制劑。Cys C是由122個氨基酸組成的相對分子質量為13．5×103的低分子量非糖基化堿性蛋白質，能恒定、持續地表達在所有有核細胞中，廣泛分布于血液、腦脊液、精液及尿液等體液中[1]。在生理條件下，Cys C參與細胞內外蛋白水解的調節，保護細胞免受不恰當的內源性或外源性蛋白酶的水解。Cys C是目前發現最強的組織蛋白酶B抑制物，能調節半胱氨酸蛋白酶的活性，進而影響中性粒細胞轉移，參與炎性反應過程。以往研究認為，Cys C是評估腎小球濾過率（GFR）最敏感的指標之一[2-3]，在腫瘤的浸潤性生長及轉移、炎癥的發生與發展，以及腦血管疾病等的病理與生理過程中也起著重要作用。近年來，Cys C與心血管疾病的關系備受關注，本文就二者關系的研究現狀及進展綜述如下。

1 Cys C與動脈粥樣硬化（AS）

AS的特點是受累動脈內膜局部有脂質及復合糖類積聚、纖維組織增生和鈣質沉著形成斑塊，并有動脈中層的逐漸退變。AS是多因素共同作用的結果，由多種炎癥因子參與。Cys C在動脈壁蛋白溶解和抗蛋白溶解活性平衡中發揮重要作用，其可抑制某些半胱氨酸蛋白酶，尤其是組織蛋白酶。當有炎癥刺激時，可促進血管壁平滑肌細胞分泌具有組織解離特性的組織蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶等，使之在動脈內膜損傷處過度表達，而組織蛋白酶抑制劑Cys C分泌量則減少，這就導致組織蛋白酶和Cys C在血管壁失去平衡，從而造成組織蛋白酶活性增強，促進血管壁基質重構。轉化生長因子β1（TGF-β1）是抑制AS形成的抑制劑[4]。TGF-β1抗AS可能是通過上調Cys C表達，從而恢復組織蛋白酶和CysC的平衡有關。這就進一步說明組織蛋白酶與Cys C在體內的失衡是導致AS發生、發展的一個重要因素。

Sukhova等[5]的研究建立了AS模型小鼠，通過病理檢測發現，Cys C低水平表達小鼠的大動脈壁中層彈力纖維的破壞和膠原及平滑肌細胞的堆積高于正常對照組，該研究直接證實了在動脈粥樣硬化斑塊形成期間，Cys C可通過減少血管壁細胞外基質降解而延緩血管壁重構，延緩動脈粥樣硬化斑塊進展，從而起到抗AS的作用。

2 Cys C與冠心病（CHD）

CHD是心血管系統常見的疾病，是指冠狀動脈粥樣硬化使管腔狹窄或阻塞和（或）因冠狀動脈功能性改變（痙攣）導致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病。發病后出現心絞痛、心肌梗死、心力衰竭等癥狀，嚴重威脅患者生命。CHD的發病機制是多因素參與的病理生理過程，如高血壓、糖尿病、高脂血癥等均是其危險因素。近年來，有研究表明，Cys C參與了CHD的發病過程，并與其預后密切相關[6]。

Imai等[7]發現，高濃度Cys C與冠狀動脈粥樣斑塊的早期形成顯著相關，且隨著Cys C濃度增加，非鈣化粥樣斑塊形成越多。Luc等[8]隨訪了9 758例50～59歲無CHD者5年，以急性心肌梗死、心絞痛和心源性死亡為研究終點，其中313例出現急性心肌梗死，154例出現心絞痛，159例出現心源性死亡，結果發現Cys C水平與第一次缺血性心血管事件顯著相關，經傳統心血管危險因素（年齡、糖尿病、吸煙、高血壓、體質量指數、三酰甘油、低密度脂蛋白和脂蛋白膽固醇等）校正后，此種相關性仍然存在，表明Cys C在CHD的發生、發展中起重要作用。Muntner等[9]測定了4 991例GFR估算值（eGFR）≥60 mL/min每1.73平方米人群的Cys C水平，并按Cys C水平由低到高分為四組（＜0.78 mg/L、0.78～0.88 mg/L、＞0.88～1.03 mg/L、＞1.03 mg/L），比較各組人群中出現CHD的比例，結果發現隨著Cys C水平升高，CHD發病率升高，因此得出血清Cys C水平與無慢性腎臟病患者CHD發生率呈正相關。

沈云峰等[10]將162例CHD患者依據冠狀動脈造影結果分為對照組（冠狀動脈狹窄小于50%）、單支病變組（一支冠狀動脈狹窄大于或等于50%）、雙支病變組（兩支冠狀動脈狹窄大于或等于50%）、多支病變組（兩支以上冠狀動脈狹窄大于或等于50%），對四組患者進行冠狀動脈狹窄Gensini積分及血清CysC水平檢測，結果發現單支病變組、雙支病變組、多支病變組的CysC水平高于對照組，并依次遞增，CHD患者Gensini積分與血清Cys C水平呈正相關，血清CysC水平在一定程度上反映了冠狀動脈粥樣硬化病變的嚴重程度，并且可能與CHD的進展有關。王忠祥等[11]將128例CHD患者及71例非CHD患者進行回顧性病例對照研究，通過比較Cys C水平分析其與CHD病情程度之間的關系。結果發現，CHD組Cys C水平明顯高于對照組，不穩定型心絞痛（UAP）組顯著高于穩定型心絞痛（SAP）組和對照組，急性心肌梗死（AMI）組明顯低于SAP組及UAP組，但與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05），血清Cys C水平與Gensini評分呈正相關，因而認為血清CysC水平與CHD病情程度密切相關。經ROC曲線分析提示，Cys C對CHD的最佳預測臨界值為1.005 mg/L，敏感性為80.5%，特異性為69.0%。還有多項研究結果也得出一致結論[12-15]。以上研究均證實，了解Cys C水平對評估CHD病情嚴重程度有較好作用。

血清Cys C水平還可作為CHD患者預后評估的一個獨立因素。Ix等[16]將990例慢性心血管病患者根據Cys C水平高低分為四組，經過37個月隨訪，發現高水平Cys C組出現心源性死亡、心血管事件及心力衰竭的概率明顯高于低水平組，該研究提示高水平Cys C對預測慢性心血管病患者心源性死亡、心血管事件及心力衰竭有良好作用。Keller等[17]的研究納入了1 827例腎功能正常或輕度異常的CHD患者，結果發現心源性死亡的發生率隨著Cys C濃度增加而升高，因而認為在腎功能正常或輕度異常的CHD患者中，血清Cys C濃度與心源性死亡的發生率呈正相關。

Jernberg[18]的研究納入了726例可疑或確診的非ST段抬高性急性冠狀動脈綜合征（ACS）患者，發現通過測定血清Cys C水平可較好地對非ST段抬高性ACS患者進行早期危險分層。另外，國內有研究發現，了解CysC水平也可間接預測再發ACS的危險[19]。張麗[20]通過比較169例CHD患者行經皮冠狀動脈介入治療（PCI）前后的Cys C水平，發現Cys C還可作為CHD心功能改善的預測指標。

綜上所述，血清Cys C水平與CHD的發病率和死亡率顯著相關，隨著Cys C濃度的增加，CHD的發病率和死亡率升高，Cys C可作為評估CHD患者預后的重要預測因子之一。然而，Cys C與CHD發生、發展的相關機制還有待更多的研究進一步證實。

3 Cys C與高血壓

高血壓以血壓升高為主要臨床表現，是多種心、腦血管疾病的重要病因和危險因素，影響重要臟器（心、腦、腎等）的結構和功能，最終導致這些器官的功能衰竭，也是心血管疾病死亡的主要原因之一。近年來，高血壓發生率逐年增高，其導致的心血管類疾病也逐年增多。

Shankar等[21]檢測了2 583例（其中女性占54.5%）大于20歲的無慢性腎臟病患者的Cys C水平及血壓情況，評價Cys C水平與高血壓的關系，該研究結果顯示，在女性中，高水平Cys C與高血壓密切相關，但在男性中這種相關性不明顯。付小國等[22]將162例高血壓患者分為觀察組（伴左心室肥厚，共102例），對照組（不伴左心室肥厚，共60例），通過測定Cys C水平，探討Cys C在高血壓合并左心室肥厚發生、發展中的作用，結果顯示，觀察組Cys C水平均顯著高于對照組，因而得出Cys C可促進高血壓左心室肥厚的發生及發展。這與孫建琦等[23]的研究結果類似，其檢測了122例原發性高血壓患者的Cys C水平及左室壁厚度，結果顯示，高血壓患者Cys C水平與左室壁厚度呈正相關。

高血壓可通過影響心、血管、腎等重要臟器的結構和功能，導致這些器官的功能衰竭，進而影響高血壓患者的預后。Watanabe等[24]研究了60例原發性高血壓患者血清Cys C水平與腎、心、血管等靶器官損傷的關系，發現Cys C的水平與24 h收縮壓、左室質量指數及頸總動脈內膜中層厚度有相關性，提示Cys C可能是高血壓患者早期靶器官損害的標致之一。這與Ozer等[25]的研究結果一致，其認為通過測定血清Cys C水平可對原發性高血壓患者靶器官損害程度作出評價，對高血壓的預后評估及治療也有一定的指導意義。還有研究發現，Cys C在妊娠期高血壓尤其是重度妊娠期高血壓時有明顯變化[26]，因此，Cys C可與其他腎功能指標一起反映重度妊娠期高血壓患者的早期腎損害程度。

4 Cys C與心力衰竭

近年來有研究表明，Cys C水平越高，發生慢性心力衰竭風險越高[27]。趙甫等[28]的研究納入了慢性心力衰竭患者[充血性心力衰竭（CHF）組]80例、健康體檢者（對照組）30例，將CHF組進行美國紐約心臟病協會（NYHA）心功能分級，測定比較兩組血清Cys C水平，同時測定左心室射血分數及左心室舒張末內徑，從而對左心室功能進行評價，結果顯示，CHF組患者血清Cys C水平顯著高于對照組，且隨著NYHA心功能分級的升高，血清Cys C水平也逐漸升高，還發現血清Cys C水平與左心室舒張末內徑呈正相關，與左心室射血分數呈負相關。這與多項研究結論一致[29-30]。因此，Cys C水平對評估慢性心力衰竭的嚴重程度有重要意義，同時Cys C水平還可作為一個評價左心室功能的指標。方存明等[31]測定了155例慢性心力衰竭患者的血清Cys C水平和氨基末端腦鈉肽前體（NT-ProBNP）水平，了解隨訪12～20個月后的全因死亡情況，以ROC曲線確定Cys C預測死亡事件的最佳截點，結果Cys C預測死亡事件的最佳截點為1.25 mg/dL，Cys C＞1.25 mg/dL患者NT-ProBNP水平明顯高于Cys C＜1.25 mg/dL患者，血清Cys C水平與NT-ProBNP水平呈正相關，隨訪期間Cys C＞1.25 mg/dL患者病死率大于Cys C＜1.25 mg/dL患者，因此，血清Cys C水平與慢性心力衰竭患者的預后關系密切，Cys C對預測慢性心力衰竭死亡事件有較高價值。Manzano-Fernández等[32]測定了138例急性心力衰竭患者的CysC、肌鈣蛋白、NT-ProBNP等水平，并根據Cys C水平由低到高分為三組，發現臨床不良事件 （即發生死亡或因心力衰竭所致呼吸困難再次住院）的發生率隨著Cys C水平增高而升高。Campbell等[33]通過對240例急性心力衰竭患者的隨訪也發現，Cys C水平與急性心力衰竭患者發生死亡和（或）再發急性心力衰竭概率呈正相關，經過多變量（年齡、性別、肌酐水平等）校正后，這種相關性仍然存在。因此得出，Cys C水平對急性心力衰竭患者的預后評估有較高價值。

5 展 望

以往較多研究顯示，血清Cys C是評價腎功能的一項敏感指標，而近年來越來越多的研究證實Cys C與心血管疾病危險因素有著密切聯系，隨著Cys C在基礎及臨床研究的進一步深入，將為臨床診療CHD、高血壓、心力衰竭等心血管疾病提供新的思路，對心血管疾病的預防和治療帶來新的前景。然而，Cys C與心血管疾病的關系相當復雜，其確切的發病機制還需更深入的基礎及臨床研究進一步明確。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.19.015

A

1009-5519（2015）19-2931-03

2015-06-03）

劉承榮（1989-），女，重慶萬州人，在讀碩士研究生，主要從事心血管方向的研究；E-mail：357513457@qq.com。

張曉剛（E-mail：zxg0233@sina.com）。