醫用臭氧治療疼痛的基礎研究及臨床現狀

田 靜綜述，李 瑛審校

（遵義醫學院麻醉系，貴州遵義563003）

醫用臭氧治療疼痛的基礎研究及臨床現狀

田 靜綜述，李 瑛審校

（遵義醫學院麻醉系，貴州遵義563003）

臭氧； 疼痛/治療； 基礎研究； 臨床現狀； 綜述

臭氧在醫學中應用已有一百多年歷史，第一次世界大戰期間，士兵將臭氧用于治療氣性壞疽。1957年，全球第1臺臭氧發生器誕生。進入20世紀70年代，醫學研究者投入大量精力在基礎研究上，此時臭氧的作用機制逐漸明了，臭氧在醫學方面的應用也被醫學工作者所接受。德國在1972年創立了第一個臭氧學會。20世紀80年代來自意大利的Bocci[1]開始了對臭氧作用機制的研究探索，認為臭氧具有止痛、消炎及溶解髓核內的蛋白多糖等功效。1990年，Muto等在椎間盤及椎旁間隙中注入臭氧治療腰椎間盤突出癥。1999年，國際醫療臭氧學會在意大利組建，目的是促進臭氧的基礎和臨床研究，建立完善的醫用臭氧臨床治療體系。我國從2000年開始引入這項治療技術。醫用臭氧在疼痛治療中具有操作簡單、費用較少、創傷小、安全性大等優勢。目前廣泛應用于治療骨性關節炎、腰椎間盤突出癥、軟組織疼痛及神經病理性疼痛（neuropathic pain，NP）等疾病。隨著醫用臭氧研究逐步深入，其獨特技術優勢被廣泛應用于臨床疼痛的治療，并取得了良好的療效。本文就醫用臭氧治療疼痛的基礎研究和臨床現狀進行綜述。

1 醫用臭氧治療疼痛的基礎研究

1.1 臭氧的理化性質 醫用臭氧是臭氧和氧氣混合物，臭氧在常溫下是一種不穩定的藍色氣體且具有特殊刺激性氣味，略溶于水，其溶解度是氧的13倍。臭氧化學性質極不穩定，常溫常壓下會分解成氧氣，是氧的同分異構體。臭氧具有強大的氧化能力，其副產物是氧氣，因此使用安全。

1.2 醫用臭氧治療疼痛的主要機制

1.2.1 醫用臭氧的抗炎作用 臭氧的抗炎作用機制[2-3]：（1）血管內皮細胞受到臭氧刺激釋放NO及血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）等物質，引起血管擴張，局部微循環得到改善，水腫減輕，從而促進炎癥吸收。（2）臭氧可刺激免疫抑制細胞因子釋放，抑制超強免疫反應，從而減輕炎性反應；刺激拮抗炎性反應的細胞因子來中和IL-1、IL-12、IL-15等。（3）臭氧化學性質不穩定，分解成氧氣后，使局部組織內氧濃度升高增強了有氧代謝。（4）抗氧化酶過度表達中和炎性反應中形成的自由基。

1.2.2 醫用臭氧的鎮痛作用 疼痛發生是由病變部位產生無菌性炎癥，組織周圍神經末梢通過釋放磷脂酶A2、P物質等致痛物質導致。病變部位緩激肽、前列腺素及致痛復合物的合成與釋放被抑制；神經末梢受到臭氧作用刺激機體釋放內啡肽等物質阻斷有害信號向皮質和丘腦的傳遞，因此產生鎮痛作用[2]。

1.2．3 醫用臭氧對椎間盤內蛋白多糖和髓核細胞的氧化作用 蛋白多糖、髓核細胞和膠原纖維網共同構成了人體正常髓核。其中蛋白多糖有很強的親水性，是大分子物質，能夠吸收電荷至髓核基質內，是髓核水分高達80%～90%[4]的主要因素。由于其強氧化性，臭氧氣體注入髓核后，可直接氧化蛋白多糖；同時臭氧與髓核基質內的水分立即發生反應，生成活性氧瀑布（reactive oxygen species，ROS）破壞蛋白多糖和膠原Ⅰ、Ⅱ[5-7]。蛋白多糖被破壞后，固定電荷密度的特性消失，髓核基質滲透壓下降導致了髓核水分丟失，而化學反應的分解產物可被吸收，最終導致突出的髓核發生萎縮甚至消失；從而減輕機械性壓迫，局部微循環得到改善，起到緩解腰椎間盤突出疼痛和臨床癥狀的作用。臭氧有極強的氧化性，破壞細胞膜的膽固醇、蛋白基團和不飽和脂肪酸，改變細胞膜的通透性；此外，臭氧還能改變細胞核內染色體，導致細胞死亡[8]。Iliakis等[9]研究證實，臭氧注入髓核組織內，髓核細胞早期出現變性，繼而細胞溶解壞死。髓核細胞受到損害，導致蛋白多糖合成及分泌減少。

2 醫用臭氧治療疼痛

2.1 脊柱相關性疼痛 醫用臭氧治療脊柱相關性疼痛，其中以治療腰椎間盤突出癥研究較為徹底，應用廣泛，較其他治療方式更經濟安全，患者能夠接受。彭靜等[10]研究104例腰椎間盤突出癥患者，透視下采用21 G穿刺針穿刺病變椎間盤，盤內及椎旁間隙注射50 μg/mL濃度的臭氧氣體4～10 mL，注射潑尼松龍40 mg。隨訪總有效率達77．1%，無任何嚴重并發癥發生。Paoloni等[11]在60例腰椎間盤突出所致急性腰痛的患者疼痛區域腰椎旁注射20 μg/mL臭氧20 mL，3次/周，5周為1個療程，隨后進行3個月的隨訪觀察，發現臭氧治療增強了腰椎活動功能、減少了口服藥物服用劑量，視覺模擬評分法（VAS）評分明顯降低。張顯[12]將300例腰椎間盤突出癥患者隨機分為兩組，對照組采用保守治療，觀察組采用臭氧治療，結果顯示，觀察組治療總有效率為98%，顯著高于對照組的63%。可見，醫用臭氧治療腰椎間盤突出癥療效肯定，使用的濃度和劑量存在爭議，臭氧濃度和劑量避免過高，以免加重對髓核和纖維環的損害。國內椎間盤盤內臭氧注射劑量為5～10 mL，濃度多為30～60 μg/mL；神經根周圍臭氧劑量多為8～10 mL，濃度多為30～40 μg/mL。

臨床上，聯合治療是腰椎間盤突出癥患者治療的首選，多主張與等離子、射頻、膠原酶和激光汽化等微創手術方式聯合應用。竇瑜貴等[13]收集各大數據庫中射頻熱凝術聯合臭氧治療腰椎間盤突出癥患者的隨機對照試驗共662例，并進行meta分析，結果認為應用射頻熱凝聯合臭氧注射治療后腰椎間盤突出癥患者疼痛緩解程度高，見效快，遠期療效好，安全可行。國內相關研究也認為聯合治療效果明顯優于單一治療[14]。

醫用臭氧治療腰椎間盤突出癥有獨特優勢，但其治療機制尚未完全明了，治療時強調個體化綜合治療，需根據腰椎間盤突出癥患者的不同病情選擇合適的治療方案、治療劑量及濃度，嚴格按照操作規范，減少不良反應的發生以達到最佳治療效果。

2.2 關節性疾病疼痛 關節性疼痛在骨性關節炎（Osteoarthrits，OA）中表現最為突出。OA是由多種原因引起的關節軟骨的慢性、無菌性、進行性改變，多表現在膝關節、指間關節、趾關節和髖關節等，又稱為退行性關節病。其中膝關節炎的發病率在所有骨性關節炎中居首位。近年來，臭氧關節腔注射技術作為一種新型微創介入方法，廣泛應用于膝骨性關節炎的治療。劉愛峰等[15]選擇了457例退行性膝關節炎患者，關節腔內注入30 μg/ mL臭氧10～15 mL，總有效率達95%，優良率為87%，治療過程中無不良反應。樊榮等[16]實驗表明，臭氧濃度越高損害越嚴重，注射40 μg/mL和80 μg/mL的醫用O3會使關節軟骨組織結構受到破壞。臭氧在膝關節腔內注射劑量臨床上多在20～40 mL，濃度多在20～40 μg/mL。因此，臨床應用醫用臭氧治療OA時，需掌握最低有效濃度，再者減少注射次數，從而延緩關節退行速度，促進關節軟骨的修復再生，達到治療的目的。目前國內外研究臭氧治療OA的機制除了上述抗炎鎮痛作用外，還認為臭氧局部浸潤注射過程中，能松解和疏導病變部位內粘連與攣縮的組織。膝關節腔內及周圍痛點注射后，能改變局部炎性致痛物質成分，臭氧代謝還原為氧，直接改善了局部組織的缺氧狀況，促進血液循環而有利于炎性水腫的吸收，達到消炎止痛的目的[17-19]。因此，醫用臭氧治療膝關節骨性關節炎是一種安全有效的治療方法，值得臨床推廣。

2.3 軟組織疾病疼痛 軟組織疾病疼痛在疼痛科門診患者中常見，軟組織疾病幾乎涉及全身的肌肉、筋膜、腱鞘、韌帶、肌腱、滑膜等，范圍廣泛。王建國等[20]對78例腰部肌筋膜疼痛綜合征（myofascial pain syndrom，MPS）患者進行醫用臭氧疼痛觸發點注射治療，研究得出醫用臭氧疼痛觸發點注射治療腰部MPS與常規麻醉劑加激素封閉同樣有效，優良率更高，安全性較高，未見明顯不良反應。胡軍等[21]對已確診的61例肱骨外上髁炎的患者進行臭氧治療，治療前優、良、可均0例，差61例，差率占100.0%。治療后1個月優45例，占73.8%；良8例，占13.1%；可5例，占0.8%；差3例，占0.5%。治療后6個月優56例，占91.8%；良3例，占0.5%；可2例，占0.3%。周友龍等[22]研究了用臭氧水穴位注射治療肩周炎的新方法，臭氧水觀察組采用濃度為23 μg/mL臭氧水，穴取患側肩、曲池、天宗、臂、外關、手三里、合谷進行治療。西藥對照組取穴同上組，采用曲安奈德針、維生素B12針、維生素B1針、生理鹽水針配制的鎮痛復合液進行治療。西藥對照組鎮痛效果優良率為60.0%，臭氧水觀察組為83.4%；肩功能活動改善方面，西藥對照組愈顯率為80.0%，臭氧水觀察組為93.3%。提示醫用臭氧具有良好的抗炎鎮痛作用，能夠有效地緩解軟組織疾病引起的疼痛及臨床癥狀，提高患者生活質量，值得臨床推廣使用。

2.4 NP NP是臨床最常見的慢性疼痛綜合征之一。NP是一個持續的過程，病情反復，需要長期治療，不僅給社會帶來巨大經濟負擔和衛生資源壓力，還嚴重影響著患者及其家屬生活質量。帶狀皰疹后遺神經痛（postherpeticneuralgia，PHN）是急性帶狀皰疹的并發癥，由水痘-帶狀皰疹病毒引起，其特征為皮疹發生或水皰愈合后至少 6周時形成的 NP[23]。PHN多見于老年人，30.00%～50.00%患者可出現頑固性的后遺痛，持續時間長，甚至個別患者可達1年或數年[24]。徐秀征等[25]采用傳統治療方法（C組）和傳統治療方法聯合臭氧治療（O組）分別對80例急性帶狀皰疹患者進行隨機對照研究，1年后進行隨訪，研究證實傳統治療帶狀皰疹的基礎上聯合臭氧治療，不僅可有效地減輕帶狀皰疹神經痛，還可大大降低PHN的發生率。糖尿病周圍神經病變的常見類型之一是糖尿病周圍神經系統病理性疼痛（diabetic peripheral neurologic pain，DPNP），隨著糖尿病病情的進展，在原有神經病變的基礎上會出現足部紅腫、潰瘍，甚至壞死，很大程度上影響患者生活質量。曹陽等[26]采取抽靜脈血加臭氧的方法治療73例糖尿病所致周圍神經病變患者顯示療效較好。項廷淼等[27]將24例腰背部術后疼痛綜合征患者在數字減影血管造影透視下，采用經皮穿刺椎間盤內及椎旁間隙注射醫用臭氧 （45 μg/mL）20 mL，觀察臨床癥狀緩解情況。臨床總有效率達62.5%，其中顯效8例，有效7例，無效9例。除1例出現咳嗽及胸悶癥狀外，其他患者無任何并發癥發生。

3 醫用臭氧治療仍存在問題

3.1 缺乏臨床規范標準和多中心隨機對照研究 盡管醫用臭氧在臨床疼痛領域受到了廣泛的關注，并已經大量推廣應用，但由于缺乏多中心隨機對照研究，未進行嚴格的行業規范，難以在國內規范化推廣應用。隨著醫院等級審核對疼痛科醫療技術標準的嚴格要求，國家醫療改革逐漸完善，迫切需要進行多中心隨機對照研究，盡快達成醫用臭氧治療疼痛疾病的專家共識，更好地指導這項醫療技術安全廣泛地開展。

3.2 基礎研究和循證醫學研究不足 醫用臭氧治療疼痛疾病的作用機理尚未研究透徹，其臨床使用的神經毒性和安全性也有待探索，仍需大量的基礎研究來進一步揭示臭氧治療疼痛的機制。循證醫學方法探索臭氧使用的安全劑量和濃度，可將醫用臭氧更好地應用于臨床疼痛的治療。

3.3 聯合應用問題 醫用臭氧治療疼痛疾病的應用：目前國內大多采用聯合應用方法，包括臭氧聯合鎮痛復合液行椎旁神經阻滯、局部痛點注射、關節腔注射；臭氧聯合激光消融、射頻消融、等離子等治療頸、腰椎間盤突出癥。臨床應用廣泛，但仍需科學規范，嚴格隨機對照研究刻不容緩。

3.4 醫用臭氧治療的安全性 由于直接吸入臭氧會對呼吸系統造成極大損害，化學活性極強的臭氧仍被視作一種有毒性的氣體。有實驗通過對體外細胞和整體動物進行研究，證實了醫用臭氧存在潛在的神經毒性，且濃度越高損傷作用越強，這種神經毒性可能與其強氧化性有關[28]。Perepu等[29]研究認為，吸入一定量的臭氧能提高心血管疾病患者的病死率。臭氧對人體新陳代謝有激活作用，心臟病及甲亢患者禁止使用。蠶豆病患者由于其紅細胞缺乏抗氧化保護系統，患者與臭氧接觸會導致紅細胞大量破壞，因此也被列為治療的禁忌。目前關于臭氧毒性作用的機制還屬于未知領域，醫用臭氧臨床使用的安全范圍有待進一步研究和探索。

4 展 望

隨著醫療技術的多元化，醫用臭氧以其有效性、安全性及微創性得到廣泛應用，并與其他方法綜合治療疼痛療效確切，但其作用機制仍有待進一步研究。當今國內醫用臭氧在臨床疼痛方向的應用還處于發展階段，缺少嚴格的行業準則。期待醫學研究者對臭氧進行大量的基礎研究、臨床試驗及多中心大樣本的隨機對照研究，相信醫用臭氧在臨床疼痛領域會有更杰出的貢獻。

[1]Bocci V.Ozone as a bioregulator.Pharmacology and toxicology of ozonetherapy today[J].J Biol Regul Homeost Agents，1996，10（2/3）：31-53.

[2]Bocci V.OZONE：a new medical drug[M].Netherlands：Springer，2005：20-28.

[3]Bocci V.Does ozone therapy normalize the cellular redox balance?Implications for therapy of human immunodeficiency virus infection and several other diseases[J].Med Hypotheses，1996，46（2）：150-154.

[4]胥少汀，葛寶豐，徐印坎.實用骨科學[M].北京：人民軍醫出版社，2004：1507-1508.

[5]Hawkins CL，Davies MJ.Direct detection and identification of radicals generated during the hydroxyl radical-induced degradation of hyaluronic acid and related materials[J].Free Rad Biol Med，1996，21（3）：275-290.

[6]Bocci V，Pogni R，Corradeschi F，et al.Oxygen-ozone in orthopaedics：EPR detection of hydroxyl free radicals in ozone-treated“nucleus pulpous”material[J].Neuroradiol J，2001，14（1）：55-59.

[7]Leonardi M，Simonetti L，Barbara C.Effetti dell′ozono sul nucleo polposo：reperti anatomo-patologici su un caso operato[J].Riv Neuroradiol，2001，14（Suppl 1）：S57-59.

[8]Bocci V.Biological and clinical effects of ozone.Has ozone therapy a future in medicine?[J].Br J Biomed Sci，1999，56（4）：270-279.

[9]Iliakis E，Vakadakis V，Vynios DH，et al.Rationalization of the activity of medical ozone on intervertebral disc：a histological and biochemical study[J].Riv Neuroradiol，2001，14（Suppl 1）：S23-30.

[10]彭靜，邢輝，張鉑，等.臭氧治療腰椎間盤突出癥104例療效分析[J].介入放射學雜志，2010，19（2）：114-116.

[11]Paoloni M，Di Sante L，Cacchio A，et al.Intramuscular oxygen-ozone therapy in the treatment of acute back pain with lumbar disc herniation：a multicenter，randomized，double-blind，clinical trial of active and simulated lumbar paravertebral injection[J].Spine（Phila Pa 1976），2009，34（13）：1337-1344.

[12]張顯.臭氧治療腰椎間盤突出癥150例療效觀察[J].中國實用醫藥，2013，8（27）：184-185.

[13]竇瑜貴，王文己.靶點射頻熱凝聯合臭氧治療腰椎間盤突出癥的Meta分析[J]．中國組織工程研究，2014，18（13）：2096-2103.

[14]Baabor MG，Vázquez PF，Sánchez JA.Automated nucleotomy and nucleolysis with ozone[J]．Acta Neurochirur Suppl，2011，108：97-101．

[15]劉愛峰，王平，張君濤，等.微創臭氧治療膝骨性關節炎457例[J].中國中醫骨傷科雜志，2014，22（8）：36-37.

[16]樊榮，傅志儉，謝珺田，等.醫用臭氧對骨關節炎病理過程中軟骨細胞的影響[J].山東大學學報：醫學版，2013，51（1）：27-32.

[17]Han HJ，Kim JY，Jang HY，et al.Fluoroscopic-guided intradiscal oxygenozone injection therapy for thoracolumbar intervertebral disc herniations in dogs[J].In Vivo，2007，21（4）：609-613.

[18]Zhou NB，Fu ZJ，Sun T.Effects of different concentrations of oxygenozone on rats′astrocytes in vitro[J].Neurosci Lett，2008，441（2）：178-182.

[19]Bonetti M，Cotticelli B，Valdenassi L，et al.Magnetic resonance with gadolinium administration in assessing the efficacy of O2-O3therapy in lumbar disc herniation[J].Riv Neuroradiol，2001，14（11）：109-111.

[20]王建國，耿葆梁，閆洪濤，等.醫用臭氧疼痛觸發點注射治療腰部肌筋膜疼痛綜合征臨床研究[J].中華保健醫學雜志，2010，12（6）：456-458.

[21]胡軍，段洪，聶邦旭，等.臭氧治療肱骨外上髁炎的臨床療效觀察[J].生物骨科材料與臨床研究，2014，11（4）：76-77.

[22]周友龍，王權亮，趙樹華，等.臭氧水穴位注射治療肩關節周圍炎臨床觀察[J].遼寧中醫藥大學學報，2014，16（1）：8-10.

[23]王晶晶，賈和平.胸背部帶狀皰疹后神經痛的綜合治療淺見[J].臨床薈萃，2012，27（17）：1517-1518.

[24]詹瑋瑋，胡陽，張榮華，等.連續硬膜外阻滯聯合鼠神經生長因子注射治療帶狀皰疹后遺神經痛90例臨床觀察[J].中國現代醫學雜志，2014，24（22）：78-81.

[25]徐秀征，何農，劉洪，等.臭氧治療帶狀皰疹后遺神經痛臨床療效觀察[J].臨床和實驗醫學雜志，2014，13（7）：530-532.

[26]曹陽，原帥，劉革利，等.臭氧治療糖尿病周圍神經病變的療效觀察[J].實用糖尿病雜志，2010，6（4）：55-56.

[27]項廷淼，殷世武，高宗根，等.醫用臭氧治療腰背部術后疼痛綜合征的臨床療效觀察[J].蚌埠醫學院學報，2011，36（3）：268-270.

[28]林小雯，傅志儉.醫用臭氧神經毒性作用的研究進展[J].中國繼續醫學教育，2011，3（10）：99-102.

[29]Perepu RS，Garcia C，Dostal D，et al.Enhanced death signaling in ozoneexposed ischemic-reperfused hearts[J].Mol Cell Biochem，2010，336（1/2）：55-64．

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.19.017

A

1009-5519（2015）19-2937-03

2015-05-17）

田靜（1990-），女，貴州石阡人，在讀碩士研究生，主要從事麻醉及疼痛方向研究；E-mail：262930575@qq.com。

李瑛（E-mail：zyliying1219-0321@163.com）。