白介素31及其受體在過敏性呼吸道疾病中的作用

高雅倩綜述，黃俊瓊審校

（遵義醫學院附屬醫院檢驗科，貴州遵義563099）

白介素31及其受體在過敏性呼吸道疾病中的作用

高雅倩綜述，黃俊瓊審校

（遵義醫學院附屬醫院檢驗科，貴州遵義563099）

白細胞介素類； 受體，細胞表面； 變應原； 過敏反應； 呼吸道疾病； IL-31； 綜述

白介素31（IL-31）是Dillon等[1]在2004年發現的一種新型細胞因子，主要是由活化的Th2型細胞分泌。其受體是由白細胞介素31受體A（IL-31RA）和抑瘤素M受體B（OSMRB）組成的異源二聚體復合物。近年來，國內外有研究表明，IL-31及其受體在瘙癢癥、禿發癥、氣道超敏反應、特應性皮炎、炎癥性腸病及自身免疫疾病的發病過程中發揮重要作用。本文對IL-31及其受體在過敏性呼吸道疾病中的作用作一綜述。

1 IL-31及其受體

1.1 IL-31 IL-31是從活化的T細胞中發現的一種四螺旋體結構的新型細胞因子，主要由活化的Th2型細胞分泌。編碼人和小鼠IL-31的基因分別位于12q 24.31和5q 11上，人IL-31 cDNA編碼是由164個氨基酸組成的前體，經過剪切后成為含有141個氨基酸的成熟IL-31，屬于短鏈細胞因子。小鼠IL-31 cDNA則編碼是由163個氨基酸組成的蛋白前體。成熟的小鼠與人的IL-31其氨基酸同源性可達 31%，然而，二者間并無交叉激活作用。IL-31屬于gp130/IL-6細胞因子家族，此外，IL-6家族還包括IL-6、IL-11、IL-27、白血病抑制因子（LIF）、抑瘤素M（OSM）、睫狀神經營養因子（CNTF）、心肌營養蛋白1（CT-1）、CT-2、心肌營養素樣因子（CLC）[2]。除IL-31不含gp130受體外，此家族成員至少含有一個gp130鏈。在生理狀態下，IL-31 mRNA在睪丸、骨髓、骨骼肌、腎臟、結腸、胸腺、小腸和氣管等組織有低水平表達；在活化的CD4+T細胞中有較高水平表達；出現炎性反應時，IL-31的表達水平明顯增高[1]。最近有研究表明，肥大細胞內也有IL-31 mRNA的表達[3-4]。此外有研究證實，巨噬細胞、單核細胞、未成熟的樹突狀細胞，尤其是成熟的單核細胞來源的樹突狀細胞，在受到紫外線照射或過氧化氫作用后能夠產生IL-31。當用過氧化氫刺激健康人的表皮角化細胞和真皮成纖維細胞后，IL-31 mRNA的表達會增強[5]。作為體外Th9亞群分化的一種必要細胞因子TGF-β能夠有力地抑制Th2型細胞釋放IL-31，而與Th2型炎癥密切相關的IL-33可協同IL-4刺激IL-31的分泌，在此過程中，STAT-6和NF-κB發揮了關鍵作用[6]。IL-31的生物學功能包括調節細胞增殖分化，調節造血和免疫反應，誘導炎癥細胞因子和趨化因子的分泌[7-9]，參與調節炎性反應[10-11]，是重要的炎癥因子，過表達時可引起炎性腸道疾病、呼吸系統超敏反應和瘙癢性皮膚疾病等。

1.2 IL-31R IL-31R為IL-31RA與OSMRB組成的異源二聚體復合物。主要分布在活化的單核細胞、巨噬細胞、髓系祖細胞、表皮角質細胞、嗜酸性粒細胞、上皮細胞和淋巴細胞中，其中在皮膚及支氣管組織中表達水平較高。Northern印跡實驗顯示，生理狀態下人類和小鼠IL-31RA mRNA在皮膚組織和腦、肺、氣管、骨骼肌、胸腺、脾、胎盤、血白細胞、骨髓、睪丸、卵巢、前列腺等組織中均有表達；另外，部分腫瘤細胞株也能表達IL-31RA，如黑色素瘤、髓單核細胞白血病和骨肉瘤。在人類新鮮外周血單個核細胞（PBMC）中未能檢測到IL-31RA mRNA的表達，但當用IFN-γ刺激后，IL-31RA mRNA表達明顯上調。在氨基酸水平中，小鼠與人類IL-31RA有61%氨基酸序列完全相同[1]。有研究證實，Th2型細胞因子IL-4、IL-13能夠上調小鼠腹腔和骨髓來源的巨噬細胞中IL-31RA的表達，信號傳導子及轉錄激活子6（STAT-6）在上調作用中起重要作用[12]。OSMRB mRNA分布較廣泛，在氣管、胸腺和皮膚中的表達最多。單個核細胞經過革蘭陰性菌的脂多糖處理后表達OSMRB mRNA會增多。因此，IFN-γ和脂多糖一起可促進人單個核細胞同時表達IL-31R的2條受體鏈。

1.3 IL-31與IL-31R的相互作用 IL-31在與IL-31R結合后主要通過激活信號轉導和轉錄活化因子家族（STATs）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）和c-Jun氨基末端激酶（JNK）信號通路傳遞細胞信號發揮生物學作用。據文獻報道，IL-31在不同組織細胞中可激活不同信號通路，在人肺上皮細胞和結直腸癌細胞中可激活STAT-1、STAT-3、細胞外信號調節激酶1/2（ERK1/2）和絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶（Akt）信號通路[13-15]，在支氣管上皮細胞中可激活JNK、ERK、p38 MAPK信號通路[12]，在表皮角化細胞中可活化STAT-3信號通路[16-18]。而 IL-31RA只能激活STAT通路，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和MAPK通路的激活只能通過OSMRB來實現。有研究證實，多次給予小鼠皮內注射IL-31可使小鼠背根神經節胞體表達IL-31RA和OSMRB增加，當停止注射后2 d，IL-31RA的表達情況降至原來的基線水平[19]。

2 IL-31在過敏性呼吸道疾病中的作用

2.1 IL-31與過敏性哮喘 過敏性哮喘是一種以Th2型細胞功能亢進為特征的慢性氣道炎癥性疾病，由多種細胞（如嗜酸性粒細胞、肥大細胞、T細胞、中性粒細胞等）和多種細胞組分參與[20]。其臨床特點是反復發作的氣促、喘息、胸悶等，在人群中發病率較高，已經成為最常見的慢性呼吸道疾病之一。目前研究認為，哮喘的免疫學發病機制主要是Th1/Th2亞群數量和功能的失衡，主要表現為Th2型細胞因子IL-4、IL-5、IL-13分泌水平升高，同時伴或不伴Th1型細胞因子IFN-γ、IL-12水平降低。

Lei等[21]通過ELISA法和實時反轉錄PCR檢測過敏性哮喘患者血清IL-31和PBMC IL-31 mRNA表達水平，發現過敏性哮喘患者血清IL-31和PBMC中IL-31 mRNA水平均明顯高于健康對照組，說明IL-31可能在哮喘的發生、發展中發揮著重要作用。Perrigoue等[22]的IL-31RA基因敲除小鼠模型實驗表明，IL-31-IL-31R信號途徑可以對Th2型細胞炎性反應進行負調節。Bilsborough等[23]的研究表明，在氣道致敏和激發過程中，IL-31RA-/-小鼠的Th2型炎性反應明顯加重，細胞因子水平升高，可能是由OSM蛋白誘導產生。Yu等[24]通過單堿基延伸分析檢測人體IL-31基因單核酸多態性，發現哮喘患者中IL-31單核苷酸多態性與IgE之間有顯著的相關性。另外，本課題組動物試驗證實，當IL-31作用于肺泡Ⅱ型上皮細胞A549后，趨化因子CCL2的表達水平明顯增高，表明IL-31可能通過誘導肺組織細胞分泌趨化因子參與哮喘氣道炎癥的發病過程[25]。

2.2 IL-31與過敏性鼻炎（AR） AR是耳鼻喉科常見疾病之一，主要是由于患者接觸過敏源而引發的由IgE介導的鼻黏膜非感染性炎性疾病，常伴鼻癢、鼻塞、流涕、噴嚏等臨床表現，與哮喘、鼻竇炎和呼吸道感染等多種疾病的發生密切相關。近年來有研究顯示，呼吸道重塑是AR的重要特征之一[26]。呼吸道重塑可引起呼吸道結構變化，包括平滑肌肥大、杯狀細胞增生、上皮下纖維化、炎性細胞浸潤、血管生成增多等。在針對AR的免疫應答中，T細胞可通過分泌多種細胞因子來發揮作用。

Baumann等[27]借助ELISA法和電化學免疫發光法檢測AR患者和健康者鼻腔分泌物及外周血中IL-31的水平，結果顯示IL-31在鼻腔抗原刺激后期呈現局部上調，說明IL-31可能在AR中發揮一定作用。Shah等[28]通過免疫組織化學檢測顯示AR患者下鼻甲組織中IL-31和IL-31RA表達上調。另外,熒光受體試驗和實時定量PCR試驗顯示，IL-31可誘導人氣道上皮A549細胞中黏蛋白5AC（MUC5AC）分泌。這些發現表明，IL-31對AR黏液的過度產生有重要影響。Bonanno等[29]利用ELISA法檢測到AR患者和過敏性鼻炎伴哮喘（AAR）患者血漿中25-羥維生素D[25-（OH）D]含量明顯減少，而IL-31和IL-33水平在AAR中則顯著升高，表明IL-31可能參與了AR的發病過程。Liu等[30]經過ELISA和實時反轉錄PCR等檢測AR患兒和健康者血清、鼻腔灌洗液，發現AR患兒血清及鼻腔灌洗液IL-31mRNA表達水平明顯高于健康對照組，而且MUC5AC的表達明顯上調，說明IL-31可能在AR的發病中扮演重要角色；另外，實驗組鼻腔灌洗液和下鼻甲組織中IL-31與Th2型細胞因子的表達水平呈正相關，表明IL-31可促進Th2型炎癥的發生、發展，并且這種正相關性只體現在鼻腔灌洗液和下鼻甲組織中，在血清中并未體現，說明IL-31的促Th2型炎癥作用是局部而非系統性的。Vocca等[31]分別通過ELISA法和流式胞細術檢測健康者、AR患者和AAR患者血漿和PBMC中IL-31的水平，結果顯示，IL-31含量在血漿和PBMC中都明顯上調。當用丙酸倍氯米松（BDP）作用于以上3個試驗分組后，AAR患者組和AR患者組IL-31的水平均較健康組升高，而且AAR患者組與健康組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

3 展 望

作為一種新型細胞因子，IL-31越來越多的生物學功能被發掘，國內外研究證實，IL-31及其受體與過敏性皮炎、哮喘、鼻炎及炎癥性腸病等相關，可能參與了這些疾病的發生、發展，但其具體機制和針對性治療方法尚不完善。與此同時，IL-31在與其受體結合后是通過何種信號通路發揮生物學作用還不明確，這些未知仍有待進一步研究。

[1]Dillon SR，Sprecher C，Hammond A，et al.Interleukin 31，a cytokine produced by activated T cells，induces dermatitis in mice[J].Nat Immunol，2004，5（7）：752-760.

[2]Zhang Q，Putheti P，Zhou Q，et al.Structures and biological functions of IL-31 and IL-31 receptors[J].Cytokine Growth Factor Rev，2008，19（5/6）：347-356.

[3]Ishii T，Wang J，Zhang W，et al.Pivotal role of mast cells in pruritogenesis in patients with myeloproliferative disorders[J].Blood，2009，113（23）：5942-5950.

[4]Niyonsaba F，Ushio H，Hara M，et al.Antimicrobial peptides human betadefensins and cathelicidin LL-37 induce the secretion of a pruritogenic cytokine IL-31 by human mast cells[J].J Immunol，2010，184（7）：3526-3534.

[5]Cornelissen C，Brans R，Czaja K，et al.Ultraviolet B radiation and reactive oxygen species modulate interleukin-31 expression in T lymphocytes，monocytes and dendritic cells[J].Brit J Dermatol，2011，165（5）：966-975.

[6]Maier E，Werner D，Duschl A，et al.Human Th2 but not Th9 cells release IL-31 in a STAT6/NF-κB-dependent way[J].J Immunol，2014，193（2）：645-654.

[7]Nobbe S，Dziunycz P，Mühleisen B，et al.IL-31 expression by inflammatory cells is preferentially elevated in atopic dermatitis[J].Acta Derm Venereol，2012，92（1）：24-28.

[8]Yaqi Y，Andoh A，Nishida A，et al.Interleukin-31 stimulates production ofinflammatorymediatorsfromhumancolonicsubepithelialmyofibroblasts[J]. Int J Mol Med，2007，19（6）：941-946.

[9]Ip WK，Wong CK，Li ML，et al.Interleukin-31 induces cytokine and chemokine production from human bronchial epithelial cells through activation of mitogen-activated protein kinase signalling pathways：implications for the allergic response[J].Immunology，2007，122（4）：532-541.

[10]Takaoka A，Arai I，Sugimoto M，et al.Expression of IL-31 gene transcripts in NC/Nga mice with atopic dermatitis[J].Eur J Pharmacol，2005，516（2）：180-181.

[11]Bilsborough J，Leung DY，Maurer M，et al.IL-31 is associated with cutaneous lymphocyte antigen-positive skin homing T cells in patients with atopic dermatitis[J].J Allergy Clin Immunol，2006，117（2）：418-425.

[12]Edukulla R，Singh B，Jegga AG，et al.Th2 cytokines augment IL-31/IL-31RA interactions via STAT6-dependent IL-31RA expression[J].J Biol Chem，2015，290（21）：13510-13520.

[13]Chattopadhyay S，Tracy E，Liang P，et al.Interleukin-31 and oncostatin-M mediate distinct signaling reactions and response patterns in lung epithelial cells[J].J Biol Chem，2006，282（5）：3014-3026.

[14]Dambacher J，Beigel F，Seiderer J，et al.Interleukin 31 mediates MAP kinase and STAT1/3 activation in intestinal epithelial cells and its expression is upregulated in inflammatory bowel disease[J].Gut，2007，56（9）：1257-1265.

[15]Jawa RS，Chattopadhyay S，Tracy E，et al.Regulated expression of the IL-31 receptor in bronchial and alveolar epithelial cells，pulmonary fibroblasts，and pulmonary macrophages[J].J Interferon Cytokine Res，2008，28（4）：207-219.

[16]Bedoya SK，Lam B，Lau K，et al.Th17 cells in immunity and autoimmunity[J].Clin Dev Immunol，2013，986789.

[17]Heise R，Neis MM，Marquardt Y，et al.IL-31 receptor alpha expression in epidermal keratinocytes is modulated by cell differentiation and interferon gamma[J].J Invest Dermatol，2009，129（1）：240-243.

[18]Kasraie S，Niebuhr M，Baumert K，et al.Functional effects of interleukin 31 in human primary keratinocytes[J].Allergy，2011，66（7）：845-852.

[19]Arai I，Tsuji M，Miyagawa K，et al.Repeated administration of IL-31 upregulates IL-31 receptor A（IL-31RA）in dorsal root ganglia and causes severe itch-associated scratching behaviour in mice[J].Exp Dermatol，2014，24（1）：75-78.

[20]中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組.支氣管哮喘防治指南（支氣管哮喘的定義、診斷、治療及教育和管理方案）[J].中華結核和呼吸雜志，2003，26（3）：132-138.

[21]Lei Z，Liu G，Huang Q，et al.SCF and IL-31 rather than IL-17 and BAFF are potential indicators in patients with allergic asthma[J].Allergy，2008，63（3）：327-332.

[22]Perrigoue JG，Li J，Zaph C，et al.IL-31-IL-31R interactions negatively regulate type 2 inflammation in the lung[J].J Exp Med，2007，204（3）：481-487.

[23]Bilsborough J，Mudri S，Chadwick E，et al.IL-31 receptor（IL-31RA）knockout mice exhibit elevated responsiveness to oncostatin M[J].J Immunol，2010，185（10）：6023-6030.

[24]Yu JI，Han WC，Yun KJ，et al.Identifying polymorphisms in IL-31 and their association with susceptibility to asthma[J].Korean J Pathol，2012，46（2）：162-168.

[25]高婧，杜清波，黃俊瓊，等.IL-31對肺泡Ⅱ型上皮細胞A549表達CCL2的影響[J].現代醫藥衛生，2015，31（8）：1121-1123.

[26]Lim YS，Won TB，Shim WS，et al.Induction of airway remodeling of nasal mucosa by repetitive allergen challenge in a murine model of allergic rhinitis[J].Ann Allergy Asthma Immunol，2007，98（1）：22-31.

[27]Baumann R，Rabaszowski M，Stenin I，et al.The release of IL-31 and IL-13 after nasal allergen challenge and their relation to nasal symptoms[J].J Clin Transl Allergy，2012，2（1）：13.

[28]Shah SA，Ishinaga H，Hou B，et al.Effects of interleukin-31 on MUC5AC gene expression in nasal allergic inflammation[J].Pharmacology，2013，91（3/4）：158-164.

[29]Bonanno A，Gangemi S，La Grutta S，et al.25-Hydroxyvitamin D，IL-31，and IL-33 in children with allergic disease of the airways[J].Mediators Inflamm，2014，2014：520241.

[30]Liu W，Luo R，Chen Y，et al.Interleukin-31 promotes helper T cell type-2 inflammation in children with allergic rhinitis[J].Pediatr Res，2015，7（1）：20-28.

[31]Vocca L，Di Sano C，Uasuf CG，et al.IL-33/ST2 axis controls Th2/IL-31 and Th17 immune response in allergic airway diseases[J].Immunobiology，2015，220（8）：954-963.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.19.020

A

1009-5519（2015）19-2945-03

2015-06-05）

高雅倩（1988-），女，河北任丘人，碩士研究生，主要從事臨床免疫方面研究；E-mail：1596709729@qq.com。