SIRT1在糖尿病及糖尿病認知功能障礙中的作用

劉素梅綜述，鄒 偉審校

（南華大學附屬南華醫院神經內科，湖南衡陽421002）

SIRT1在糖尿病及糖尿病認知功能障礙中的作用

劉素梅綜述，鄒 偉審校

（南華大學附屬南華醫院神經內科，湖南衡陽421002）

DNA結合蛋白質類； 乙酰化作用； 糖尿病； 認知障礙； 綜述

沉默信息調節因子1（silent information regulator 2，SIRT1）是具有煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）依賴性的蛋白脫乙酰基酶，可作用于組蛋白和多種非組蛋白，發揮抗炎、抗凋亡、抑制氧化應激損傷、細胞衰老等多種生理病理過程。糖尿病是一種慢性糖脂代謝紊亂性疾病，其并發癥可發生于全身各個器官。發生在大腦時，可引起認知功能障礙，主要表現為學習記憶功能下降。本文主要對SIRT1在改善糖尿病認知功能障礙中發揮的作用作一綜述。

糖尿病是一種慢性代謝性疾病，也是形成糖尿病腎病、視網膜病、大血管病變及周圍血管病變的根本原因，能導致認知功能障礙，如學習記憶功能下降。糖尿病認知功能障礙的機制尚不清楚，一部分原因包括高血糖、血管病變、低血糖及胰島素抵抗可能參與了糖尿病認知功能障礙[1]。沉默信息調節因子 2（silent information regulator 2，SIRT2）最初發現于酵母菌，是一類高度保守的蛋白去乙酰化酶，參與調節由能量限制引發的長壽作用，被稱為“長壽基因”。目前已發現大部分物種中均存在SIRT2同源基因，統稱為sirtuins（SIRT）家族。迄今為止，研究最多的是sirtuins家族的SIRT1。SIRT1生理作用復雜，對神經元也有保護作用，其在正常學習、記憶及突觸可塑性發揮的保護作用，使其成為抗糖尿病認知功能障礙的可能。

1 SIRT1的生物學特征

SIRT2是最早被發現的Ⅲ類組蛋白去乙酰化酶，在哺乳動物中發現與SIRT2基因家族高度同源的有7個成員（SIRT1～SIRT7），其中與SIRT2同源性最高的是SIRT1。當然SIRT1及其功能也是研究最多的。人類的SIRT1基因位于10q21.3，編碼一種含有500個氨基酸殘基的蛋白質。SIRT家族在生物體內發揮的作用不盡相同，它們分布在細胞的不同部位，包括細胞核（SIRT1、6和 7）、細胞質（SIRT2）、線粒體（SIRT3、4、5），SIRT1同樣也存在于哺乳動物的細胞質與細胞核中[2]。

2 SIRT1的生理學功能

SIRT1通過作用于底物而發揮各種作用，其作用底物除組蛋白外，還包括多種非組蛋白如叉頭蛋白O亞家族（fork-head O subfamily，FOXO）、p53、核因子-κB（nuclear factor Kappa B，NF-κB）進而參與調控細胞凋亡、抗炎癥、細胞自噬、氧化應激、細胞衰老等多種病理生理過程。

氧化應激主要是氧自由基過量生成，導致氧自由基及其相關代謝產物過量聚集，進而對細胞產生各種毒性作用的病理狀態。氧化應激的發生也能引起細胞衰老。SIRT1已被證實可以通過調控一些關鍵酶的轉錄活性而發揮抗氧化作用。過氧化物酶體增殖激活受體γ共激活因子1（peroxisome proliferator-activated receptor-gamma coactivator-1α，PGC-1α）是脂質穩態、線粒體生物形成過程中的一種轉錄因子，發揮了抑制氧化應激過程的作用[3]。SIRT1的脫乙酰化作用調控著PGC-1α的活性，同樣證實了SIRT1的抗氧化作用。

衰老導致了機體代謝下降并最終引發各種疾病，這一過程主要是由與氧化應激相關的線粒體功能紊亂所致。增加SIRT1的表達可以阻止與衰老相關的異型線粒體的生成，說明SIRT1的抗衰老作用。SIRT1經去乙酰化作用于p53減少細胞凋亡[4]，此外，通過FOXO通路抑制細胞凋亡，還可以促進細胞存活[5]。這些都說明SIRT1能夠抑制細胞凋亡。

自噬是指膜包裹部分胞質和細胞內需降解的細胞器、蛋白質等形成自噬體，最后與溶酶體融合形成自噬溶酶體，降解其胞漿成分，以實現細胞穩態和細胞器的更新。細胞自噬與凋亡是兩個密切相關的病理生理過程，自噬可以抑制細胞凋亡進而維持細胞存活。SIRT1通過脫乙酰化作用于FOXOa同樣可以抑制細胞凋亡，促進細胞存活[6]。隨著細胞衰老，NAD+的減少降低了SIRT1的活性，進而導致腫瘤抑制因子p53的高度乙酰化，p53在細胞凋亡與自噬中都發揮了作用。

3 SIRT1在糖尿病中的作用

SIRT1可以通過保護胰島β細胞[7]、調節胰島素釋放[8]、改善胰島素抵抗、減少炎性反應及調節脂質代謝等參與調控葡萄糖穩態，進而抑制糖尿病及糖尿病引起的器官功能損傷，研究表明SIRT1能夠減輕糖尿病的發生及糖尿病所致的并發癥[9]。因此，SIRT1可能成為胰島素抵抗及2型糖尿病治療的靶點[10]。糖尿病是一組胰島素分泌缺乏或者胰島素抵抗所致的以高血糖為特征的代謝性疾病。胰島β細胞的功能缺陷是導致胰島素分泌絕對不足的主要原因，主要引起1型糖尿病的發生。研究表明，胰島β細胞功能受損可引起和糖尿病相關的基因的改變[11]。也有研究發現，SIRT1或能改善胰島β細胞的功能，從而改善胰島素分泌[7]。同樣，SIRT1也可以通過調節解偶聯蛋白2（UCP2），FOXO1，以及NAD+代謝調控β細胞胰島素釋放[8，12]。SIRT1對胰島β細胞功能的調控是一個復雜的過程。SIRT1的作用底物轉錄因子FOXO家族，參與調節胰島素分泌。SIRT1通過去乙酰化作用調節FOXO介導的下游效應進而影響胰島β細胞的胰島素分泌及β細胞的壽命，延緩β細胞的衰老。SIRT1激動劑可以增加血漿胰島素，改善高血糖癥，與糖尿病糖異生作用相關的轉錄因子FOXO也有所降低[13]。

胰島素抵抗是指各種原因使機體對胰島素敏感性和反應性降低，機體代償性的分泌過多胰島素產生高胰島素血癥，以維持血糖的穩定。胰島素抵抗主要導致2型糖尿病的發生。然而，越來越多的證據表明，SIRT1介導了胰島素抵抗相關疾病的發生。胰島素敏感組織主要為脂肪組織、肝臟及骨骼肌。SIRT1通過作用于FOXO1參與脂肪細胞的分化及脂質儲存[14]。在骨骼肌中，SIRT1參與調節線粒體氧化功能[15]。

4 SIRT1在糖尿病認知功能障礙中的作用

糖尿病通過各種機制導致的學習記憶功能下降被認為是糖尿認知功能障礙。不論是1型糖尿病還是2型糖尿病，都能引起神經生理及腦血管的病變，導致認知功能障礙[16]。神經元的產生源于軸突、樹突分化及突觸形成[17]。SIRT1在神經生成與發展及突觸可塑性等重要方面發揮了重要作用。它能夠促進海馬神經元的軸突生長并促進記憶生成[18]。敲除SIRT1基因的小鼠，瞬時記憶與長時記憶及空間記憶都受到影響，表現為記憶下降；SIRT1可能通過ERK1/2/MAPK通路參與調節突觸生成及記憶形成[19]。SIRT1同時具有抗衰老作用。

高血糖致線粒體功能障礙，線粒體釋放細胞色素C至胞漿，激活凋亡相關蛋白引起神經細胞凋亡；晚期糖基化終末產物堆積并與細胞膜上糖基化終末產物受體結合激發氧化應激反應，進而通過上調NF-κB轉錄因子及其靶基因促發炎性反應，導致神經細胞損傷。胰島素主要的信號轉導通路是磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）途徑。胰島素抵抗通過改變PI3K/PKB信號通路，使tua蛋白過度磷酸化及神經元纖維纏結在細胞內沉積，導致神經元凋亡。在糖尿病小鼠大腦皮層與海馬中，凋亡細胞明顯多于正常小鼠[20]，證明糖尿病可致神經胞凋亡，從而導致認知功能障礙。糖尿病也能導致重度抑郁癥。SIRT1能作用于NF-κB參與調控細胞凋亡。阿爾茨海默病的主要特征是線粒體損傷與神經炎癥，最終Aβ沉積與tua蛋白過度磷酸化[21]。SIRT1能夠減少Aβ沉積與tua蛋白過度磷酸化，發揮神經保護作用。SIRT1激動劑白藜蘆醇通過抗炎癥與抗凋亡作用減輕老年小鼠認知功能的損傷[22]。

SIRT1參與葡萄糖穩態調控，維持血糖穩定，對糖尿病起到了保護作用。SIRT1可以改善突觸可塑性，防止神經元凋亡，改善學習記憶功能。糖尿病腦病是糖尿病的并發癥，SIRT1對糖尿病有保護作用，對糖尿病認知功能障礙也有一定改善作用。2型糖尿病胰島素抵抗能引起tua蛋白過度磷酸化，最終導致學習記憶功能障礙。SIRT1通過降低ERK1/2的磷酸化作用逆轉tua蛋白過度磷酸化并改善學習記憶功能[23]。糖尿病可有神經元完整性缺失，大腦海馬萎縮[24]，認知功能下降[25]。胰島素抵抗也是阿爾茨海默病的一個危險因子。SIRT1調節胰島β細胞的胰島素分泌，改善胰島素抵抗[26]。

5 小結與展望

隨著社會的發展，人們的生活水平提高及生活習慣的改變，糖尿病的發病率越來越高，發病年齡也越來越年輕化，隨著而來的并發癥也增多。但對糖尿病的治療及其并發癥的防治卻不盡如人意。自第1次發現SIRT2同源基因及其長壽作用以來，研究者們對SIRT1的特殊功能及其在各疾病的作用的研究越來越多。已經證實SIRT1參與調節胰島素分泌，改善胰島素抵抗，減輕Aβ沉積與tua蛋白過度磷酸化，防止神經細胞凋亡，調節突觸可塑性，改善學習認知功能。越來越多的證據顯示，SIRT1的激活對于糖尿病及糖尿病認知功能障礙的防治是一個有效的干預措施。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.20.016

A

1009-5519（2015）20-3088-04

2015-05-15）

劉素梅（1989-），女，湖南耒陽人，碩士研究生，主要從事糖尿病認知功能障礙防治研究；E-mail：sumeiliu13@163.com。

鄒偉（E-mail：zouw415@163.com）。