維生素D與炎癥性腸病的相關(guān)性

劉楊洋綜述，何曉彬?qū)徯?/p>

（瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，四川瀘州646000）

維生素D與炎癥性腸病的相關(guān)性

劉楊洋綜述，何曉彬?qū)徯?/p>

（瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，四川瀘州646000）

維生素D； 炎性腸疾病； 受體，骨化三醇； 綜述

維生素D廣泛存在于自然界各生物體內(nèi)，是人體生長發(fā)育不可或缺的一類重要維生素。近年來，隨著對(duì)維生素D的進(jìn)一步深入研究，其不僅在調(diào)控鈣磷代謝發(fā)揮著重要作用，同時(shí)也參與機(jī)體抗感染和免疫調(diào)節(jié)[1-2]。維生素D可能通過調(diào)控炎癥因子表達(dá)及抑制促炎細(xì)胞增殖等炎癥性疾病發(fā)病機(jī)制中的重要環(huán)節(jié)，影響炎癥的進(jìn)程，從而在免疫/炎癥系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用[3]。炎癥性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）目前發(fā)病機(jī)制及其病因尚未完全明確，研究表明腸道黏膜免疫系統(tǒng)的異常炎性反應(yīng)在其疾病進(jìn)程中具有重要作用[4]。

IBD是發(fā)生于消化道的慢性、復(fù)發(fā)性、進(jìn)行性加重的以炎性改變?yōu)橹鞯囊活惣膊。饕肆_恩病（Crohn′s disease，CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）。臨床可表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、水腫、食欲減退、體質(zhì)量下降等，目前其病因及發(fā)病機(jī)制仍未完全明確。一般認(rèn)為，在病理狀態(tài)下，機(jī)體對(duì)腸道內(nèi)菌群正常防御能力降低，加之細(xì)菌本身及代謝產(chǎn)物等對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)侵襲刺激等作用而產(chǎn)生的慢性炎癥。雖然臨床診療水平提高，但對(duì)其治療效果仍欠佳，國內(nèi)外學(xué)者對(duì)其發(fā)病機(jī)制研究逐漸增多，探求對(duì)其新的治療思路及方法，從而降低復(fù)發(fā)率，提高IBD患者預(yù)后和生活質(zhì)量[3，5]。研究表明維生素D與IBD發(fā)病相關(guān)。因此，作者對(duì)維生素D與IBD發(fā)病機(jī)制、病因及影響因素的國內(nèi)外相關(guān)性研究進(jìn)行綜述。

1 維生素D與免疫反應(yīng)

1.1 維生素D來源與代謝 維生素D為固醇類衍生物，天然維生素D主要包括2種形式：維生素D2（麥角鈣化醇）和維生素D3（膽鈣化醇），對(duì)人類而言，后者起主要作用，維生素D3主要來自蛋黃、動(dòng)物肝臟及牛奶制品等動(dòng)物性食物。研究發(fā)現(xiàn)，存在于動(dòng)物表皮中的7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射后也可自身合成維生素D3，還證實(shí)上皮細(xì)胞及單核細(xì)胞在某些特定條件下也可自身合成維生素D3。維生素D的活性形式是1，25二羥維生素D3[1，25（OH）2D3]。食物中的維生素D大部分在空腸及回腸吸收，主要經(jīng)肝臟、腎臟等羥化后形成活性形式，其分解代謝主要場(chǎng)所在肝內(nèi)，并將其代謝產(chǎn)物通過膽汁排泄。血鈣、甲狀旁腺激素、降鈣素、催乳素等可調(diào)節(jié)維生素D在機(jī)體內(nèi)的濃度及其形式。

1.2 維生素D對(duì)免疫反應(yīng)的影響 維生素D在機(jī)體經(jīng)代謝活化后，結(jié)合并激活維生素D受體（VDR），從而產(chǎn)生配體激活轉(zhuǎn)錄信號(hào)因子的作用[6]。在IBD的發(fā)病機(jī)制中，適應(yīng)性免疫備受關(guān)注，研究證實(shí)，在腸道帶菌環(huán)境下，固有免疫也發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[1，7-8]。目前研究認(rèn)為，IBD是以遺傳易感性為基礎(chǔ)，環(huán)境因素共同參與，黏膜免疫系統(tǒng)對(duì)腸道內(nèi)抗原物質(zhì)的異常免疫反應(yīng)引起的腸道損害[9-10]，即由腸道細(xì)菌成分或其代謝產(chǎn)物等誘發(fā)機(jī)體的異常免疫反應(yīng)。感染和免疫是IBD發(fā)病過程的關(guān)鍵所在。正常情況下，腸道表面有一道完整的黏膜屏障，由腸道上皮細(xì)胞間通過細(xì)胞連接組成，可以阻止微生物及毒性大分子通過。另外，腸黏膜表面還覆蓋著一層由腸上皮細(xì)胞及潘氏細(xì)胞等分泌的抑菌肽[11]，維生素D可通過一系列細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑使單核巨噬細(xì)胞的維生素D受體及維生素D1羥化酶表達(dá)增加，最終誘導(dǎo)上述細(xì)胞表達(dá)抑菌肽增加。抑菌肽是機(jī)體免受腸道細(xì)菌感染的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，其觸發(fā)并維持著細(xì)胞內(nèi)直接的抗菌活性，并通過調(diào)節(jié)黏膜表層菌群，維持腸道微生態(tài)平衡。

維生素D參與機(jī)體適應(yīng)性免疫主要是通過對(duì)樹突狀細(xì)胞（dendritic cells，DC）的調(diào)節(jié)而起作用[12]：誘導(dǎo)骨髓細(xì)胞分化DC數(shù)目減少，從而降低其誘發(fā)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答，減輕炎性反應(yīng)；增加巨噬細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)局部固有免疫反應(yīng)。抑制DC的成熟，減少初始T細(xì)胞的激活；因此，維生素D可以通過調(diào)節(jié)DC的質(zhì)與量最終引起T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)降低。另外，維生素D也可誘導(dǎo)DC表達(dá)和分泌白細(xì)胞介素等細(xì)胞因子量的改變，從而影響炎性反應(yīng)[13-14]。故維生素D缺乏可引起機(jī)體免疫反應(yīng)異常。

2 維生素D及其受體（VDR）的調(diào)節(jié)機(jī)制

VDR是類固醇激素/甲狀腺激素受體超家族的一員，為核內(nèi)生物大分子。眾所周知，在人體中，VDR和CYP27B1廣泛表達(dá)于各類細(xì)胞，包括在免疫/炎癥系統(tǒng)，這就提供了維生素D在炎癥性疾病發(fā)揮作用的生物學(xué)基礎(chǔ)。維生素D功能的實(shí)現(xiàn)可能主要通過2種途徑實(shí)現(xiàn)：（1）調(diào)節(jié)內(nèi)生維生素D的活化形式，即維生素D-1，25（OH）2D3的水平[15]。因?yàn)榫S生素D發(fā)揮功能，需達(dá)到一定濃度，而且作用局部濃度往往是正常循環(huán)的數(shù)倍，其中一個(gè)重要原因就是1α羥化酶的作用。通過羥化25（OH）D成為活性1，25（OH）2D3達(dá)到局部作用部位的高濃度，并通過內(nèi)分泌、自分泌及旁分泌等方式發(fā)揮作用；（2）VDR表達(dá)的量及其功能[16]：VDR包括核受體（nVDR）及膜受體（mVDR）兩大類，而維生素D的免疫調(diào)節(jié)功能主要通過nVDR實(shí)現(xiàn)。人類基因組圖譜篩選證實(shí)VDR基因與IBD有關(guān)，故VDR基因可能為IBD候選易感基因之一[15]。巨噬細(xì)胞作為正常機(jī)體免疫系統(tǒng)中一種免疫細(xì)胞，在嬰兒的免疫反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用。維生素D正是通過VDR參與免疫反應(yīng)[16]。對(duì)于巨噬細(xì)胞，抗原結(jié)合并激活Toll-like受體（TLR1/2），從而使VDR和CYP27B1表達(dá)上調(diào)，最終誘導(dǎo)產(chǎn)生抑菌肽。CYP27B1的上調(diào)可使1，25（OH）2D3量增加，并進(jìn)一步激活VDR，類似于正反饋調(diào)節(jié)。VDR與CYP27B1均可表達(dá)于巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，通過對(duì)抗VDR功能或特異性抑制CYP27B1，抑菌肽mRNA的受抑制大大增強(qiáng)，導(dǎo)致抑菌肽量的減少，其抗菌活性也明顯降低，不利于機(jī)體免疫自穩(wěn)。

3 血清維生素D濃度與患病情況

近年來，關(guān)于血清維生素D濃度與疾病嚴(yán)重程度及活動(dòng)度的研究逐漸增多，有報(bào)道通過對(duì)比患病組與健康組的血清維生素D濃度，認(rèn)為合并紅細(xì)胞沉降率（ESR）升高的IBD患者，相比對(duì)照組其濃度則明顯降低，因此，維生素D缺乏可以作為伴有ESR升高的IBD患者的監(jiān)測(cè)指標(biāo)。另外，臨床研究表明 UC和 CD患者血清25（OH）D濃度均較正常人群降低。UC患者血清25（OH）D濃度與疾病活動(dòng)度呈負(fù)相關(guān)[17-18]。

對(duì)于IBD患者，作者認(rèn)為血清維生素D濃度對(duì)于疾病活動(dòng)程度有一定指導(dǎo)意義，維生素D缺乏可從不同方面影響IBD患者的發(fā)病及疾病進(jìn)展，因此保持合適的血清維生素D濃度對(duì)未患病者及患病者都有益處，大部分臨床研究支持定義維生素 D缺乏下限標(biāo)準(zhǔn)為20 ng/mL（50 nmol/L），20～＜30 ng/mL為維生素D相對(duì)缺乏，其正常值標(biāo)準(zhǔn)為：30～60 ng/mL（75～150 nmol/L）。然而，目前對(duì)于IBD患者，其最適血清維生素D濃度尚無定論，主要存在幾個(gè)問題：血清維生素D濃度與地區(qū)、季節(jié)、飲食、人種[19]等均有聯(lián)系，因此制訂其最適濃度，還需進(jìn)一步大樣本、長期研究才能確定最適濃度。

4 小結(jié)與展望

通過目前大量基礎(chǔ)及臨床研究，證實(shí)維生素D在IBD的發(fā)生、發(fā)展過程中有著密切關(guān)系，而且對(duì)IBD的預(yù)后及生活質(zhì)量有一點(diǎn)聯(lián)系。也有報(bào)道維生素D及VDR與慢性肝炎，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）等慢性炎癥性疾病有其一定關(guān)聯(lián)[20-22]。但是維生素D在抑制機(jī)體炎性反應(yīng)，尤其對(duì)于腸道這個(gè)特殊的帶菌環(huán)境，其具體抑制促炎因子的機(jī)制及作用方式還需進(jìn)一步研究和論證。但是可以看到維生素D對(duì)于IBD的治療能有較好的效果[23-24]。作者相信，隨著分子生物學(xué)、免疫學(xué)等研究的進(jìn)一步深入和流行病學(xué)的完善補(bǔ)充，血清維生素D對(duì)于IBD的篩查、早期預(yù)防和治療，以及治療的規(guī)范性將會(huì)更加完善，對(duì)于IBD患者的預(yù)后和生活質(zhì)量也會(huì)有極大的益處，而這些都將是繼續(xù)研究的方向。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.20.023

A

1009-5519（2015）20-3109-02

2015-06-16）

劉楊洋（1989-），女，四川樂山人，碩士研究生，主要從事消化道腫瘤的研究；E-mail：546036415@qq.com。

何曉彬（E-mail：1072743977@qq.com）。