分化型甲狀腺癌的治療新進展

宋潤波，孟增智，賈清雨

(1. 河北省石家莊市第三醫院，河北 石家莊 050011；2. 河北省平泉縣中醫院，河北 平泉 067500)

分化型甲狀腺癌的治療新進展

宋潤波1，孟增智2，賈清雨2

(1. 河北省石家莊市第三醫院，河北 石家莊 050011；2. 河北省平泉縣中醫院，河北 平泉 067500)

分化型甲狀腺癌；手術；放射性碘治療；甲狀腺素

甲狀腺癌是頭頸部常見的惡性腫瘤之一，也是最常見的內分泌惡性腫瘤。有研究表明，甲狀腺癌占頭頸部惡性腫瘤的5.11%，占全身惡性腫瘤的0.22%～1.0%[1]。分化型甲狀腺癌是最常見的一個類型，其特點為臨床過程緩慢，患者生存期長，疾病致死率低。目前分化型甲狀腺癌的治療為以甲狀腺切除為主的綜合治療，但受腫瘤本身及是否轉移等因素影響療效不一。筆者將近年來分化型甲狀腺癌的治療進展情況綜述如下，旨在為臨床治療分化型甲狀腺癌提供幫助。

1 手術治療

目前以外科手術為主的綜合治療是分化型甲狀腺癌的最好治療方法。通過切除甲狀腺癌的病變組織，消除與疾病相關的并發癥，可降低復發和轉移率。此外，通過對手術切除的標本分析可以對腫瘤進行精確分型，使術后應用放射性碘的治療及分子靶向治療成為可能。且術后可以應用甲狀腺免疫球蛋白監測和131I掃描來監測甲狀腺癌的轉移和復發情況，有助于長期隨訪患者。但是，由于本病惡性度低、腫瘤生長尤其緩慢、細胞分化良好等生物學特性，使觀察手術治療分化型甲狀腺癌的整個臨床過程變得困難。目前，以何種手術方式(包括甲狀腺的切除范圍、是否行淋巴結清掃)最為合適，仍存在較大爭議。

1.1 甲狀腺原發灶的處理 有研究表明，30%～80%的分化型甲狀腺癌患者第一次就診時病灶散在分布于雙側甲狀腺及峽部，切除肉眼可見甲狀腺癌可能導致50%的患者留下潛在病灶[2]。而甲狀腺全部切除可減少再次復發，提高患者生存質量，并避免二次手術時由于粘連所造成的并發癥。但是，甲狀腺全切術造成的甲狀腺功能低下、喉返神經受損及頸部血腫等并發癥及甲狀旁腺損傷所致的低鈣血癥等概率大大增加，故需要仔細評估甲狀腺全切除術。即使在年齡<15歲或>45歲、腫瘤直徑>4 cm、雙側病變、甲狀腺外浸潤、頸淋巴結有轉移并有遠處轉移、有放射線照射史、有乳頭狀或濾泡狀癌家族史的高危分化型甲狀腺癌患者中，甲狀腺全切除并不能有效控制疾病或提高患者生存率；同時對年齡15～45歲、腫瘤直徑<4 cm、無甲狀腺外浸潤、無頸淋巴結轉移、無遠處轉移、無放射線照射史、無甲狀腺癌家族史的中危分化型甲狀腺癌，和腫瘤直徑<1 cm的微小乳頭狀癌，未接受過輻射、無危險因素的低危分化型甲狀腺癌患者，單側腺葉切除與全甲狀腺切除療效比較差異無統計學意義[3]。Cady等[4]主張對低危分化型甲狀腺癌且病灶局限于一側腺體者僅行單側腺葉加峽部切除術。任光輝等[5]也認為早期的甲狀腺癌一般具有包膜，發展緩慢，對側微小病灶即使存在也很可能長期或終身處于靜止狀態，即使日后對側出現甲狀腺癌，再次進行手術并不影響療效。因此認為分化型甲狀腺癌手術應當個體化。低危分化型甲狀腺癌患者可行單純的腺葉切除治療，中危分化型甲狀腺癌患者可行腺葉加峽部切除術或行全甲狀腺切除術，高危分化型甲狀腺癌患者應行全甲狀腺切除術。對再次手術的患者，應根據殘余甲狀腺或殘余癌的情況進行判斷，對于低危險的患者可行患側甲狀腺全切術加峽部切除，而中、高危患者應行雙側甲狀腺全切術。

1.2 轉移淋巴結的處理 區域淋巴結早期出現轉移是甲狀腺癌的一種特殊生物學行為，而治療頸淋巴結轉移癌的最有效的方法是頸淋巴清掃術。Mazzaferri等[6]的統計結果顯示，頸部淋巴轉移率在分化型甲狀腺癌中為50%～80%。Mirallie等[7]發現60%的甲狀腺乳頭狀癌患者初次外科治療時就有頸淋巴轉移。但是甲狀腺癌手術治療中是否進行頸部淋巴結預防性切除目前存在很大爭議。Wada等[8]研究顯示，甲狀腺癌患者中伴淋巴結轉移的復發率為16.3%，而未伴淋巴結轉移的復發率僅為3.1%。Ito等[9]的研究結果也表明伴淋巴結轉移患者有較高的疾病復發率，但他也認為，在這類患者中，無論是否進行淋巴結清掃，患者的淋巴結復發率都較高。而患者的生存期是否與淋巴結轉移有關，以往文獻的觀點也不統一。Podnos等[10]的研究表明，甲狀腺癌患者中，伴淋巴結轉移者有較高的死亡風險；而Lundgren等[11]對595例患者的回顧性研究表明，2組患者的死亡風險差異無統計學意義。Mathonnet等[12]指出，進行預防性淋巴結清掃術對甲狀腺乳頭狀癌患者是無效的。Noguchi等[13]認為對術前已經確診為分化型甲狀腺癌患者，如果發現頸部淋巴結增大，應進一步行細針穿刺或淋巴結活檢，以明確淋巴結的性質，如果確定為癌性轉移灶時，須進行淋巴結清掃術，可以使復發率降低。由此認為，在對沒有頸部淋巴結轉移的分化型甲狀腺癌進行手術時，不需同時行患側頸淋巴結清除術，但應強調術后隨訪。如果確診為淋巴結陽性，應行頸中部和側方淋巴結清掃，盡可能達到頸部功能性淋巴結清掃。

2 放射性碘治療

放射性碘治療(RAIT)是當前分化型甲狀腺癌主要的術后處理手段。131I消融包含兩個方面：一是131I清甲，采用131I消除和融解分化型甲狀腺癌術后殘留的甲狀腺組織。二是采用131I消除和融解分化型甲狀腺癌的轉移灶，而這些轉移灶是無法通過手術切除的。131I作用機制在于, 正常甲狀腺濾泡細胞具有攝取和存儲碘離子的功能，而多數分化型甲狀腺癌細胞(包括分化型甲狀腺癌原發灶和轉移灶)也保留有這種功能。全身給予131I后，被甲狀腺癌細胞和正常甲狀腺細胞特異性吸收而釋放出高能級的β射線粒子，可以造成電離輻射，直接損傷細胞，也可以對周圍相鄰細胞產生有限損傷，造成甲狀腺正常濾泡細胞和分化型甲狀腺癌細胞的裂解和凋亡。同時131I也釋放出高能γ射線，γ射線穿透人體，被體外γ相機探測并成像形成131I全身掃描(131I whole baby scan，131I-WBS)圖。該圖可以對術后殘留的甲狀腺組織及分化型甲狀腺癌轉移灶的情況作出判斷，同時隨訪中監測血清甲狀腺球蛋白(Tg)能及早判斷分化型甲狀腺癌的轉歸，也能及時發現復發病灶，也使131I-WBS診斷攝碘的分化型甲狀腺癌轉移灶的敏感性得到提高，從而也提高了采用131I消融分化型甲狀腺癌轉移灶的成功率。另外131I清甲可以清除隱藏于術后殘留甲狀腺組織中的微小癌灶，已經侵襲到甲狀腺以外的、不易被發現的分化型甲狀腺癌轉移灶，或者在穿刺、手術切除過程中種植的少量分化型甲狀腺癌細胞。但由于殘留甲狀腺組織對131I的優勢攝取，這類情況僅限于合理的臨床判斷，影像學檢查的證據較難得到。現在，是否于術后常規進行131I治療作為甲狀腺癌的治療方法仍存在一些爭議。尤其反對在低危分化型甲狀腺癌術后常規進行131I消融[14]。因為目前系統的前瞻性臨床對照研究用來證明131I消融能有效提高低危患者的生存期并改善生活質量的資料缺乏，而且131I消融也存在不同程度的不良反應(如急慢性涎腺損傷、鼻淚管損傷等)。由此對低危分化型甲狀腺癌患者應進行全面評估，如發現血清Tg處于高水平，TgAb持續陽性或有關檢查提示分化型甲狀腺癌有可能殘留或轉移等，或患者在隨訪中被發現分化型甲狀腺癌復發而患者拒絕再次手術或者由于身體原因不能再次接受手術時，可選用131I消融。131I消融治療中危分化型甲狀腺癌患者的爭議較少，因為手術不能切除的分化型甲狀腺癌局部浸潤或轉移灶可被大劑量131I 可清除。但分化型甲狀腺癌患者發病時的年齡、病灶對131I的攝取和存留時間，輻射敏感性對131I消融療效影響較大，患者對131I多次治療的不良反應也制約了131I消融的應用。也有一些患者雖然有病灶持續攝取131I，卻因腫瘤細胞產生輻射耐受性或部分腫瘤細胞失分化，從而導致131I治療無效或療效降低。而過量的累積性輻射損傷可引起患者相關疾病，嚴重者可導致血液再生障礙或誘發第二種惡性腫瘤。高危分化型甲狀腺癌患者對131I反應較差，因為遠處轉移灶或處于進展期的分化型甲狀腺癌細胞處于去分化或失分化狀態，對131I攝取和潴留的能力有限，因此應用131I消融不作為首選。

3 甲狀腺素抑制治療

分化型甲狀腺癌根治術后一般常規應用甲狀腺素，其理論基礎是術后大劑量外源性甲狀腺素的應用可以通過甲狀腺素的替代治療，改善患者由于甲狀腺功能低下所引起的不適。同時，大劑量外源性甲狀腺素可抑制垂體分泌促甲狀腺素，使促甲狀腺素對甲狀腺癌細胞增殖的刺激得到抑制，從而抑制癌腫復發、轉移[15]。國內外多數研究顯示促甲狀腺素水平是甲狀腺癌的獨立危險因素，隨著促甲狀腺素的升高，患甲狀腺癌的風險也隨之增加。同時，更高的促甲狀腺素水平也提示更高的腫瘤危險度[16]。因此建議術后長期服用甲狀腺素。甲狀腺素服用劑量通常要求使促甲狀腺素水平低于0.1 mIU/L，但沒有證據表明更低的促甲狀腺素濃度(如低于0.01 mIU/L或0.001 mIU/L)更有利于抑制腫瘤生長，且促甲狀腺素恒定地維持在此水平在臨床上也難以做到。同時，長期抑制促甲狀腺素也存在一些風險，如心房顫動和骨質疏松，進而由這些疾病引起一些相關并發癥。所以，有關分化型甲狀腺癌術后應用甲狀腺素的具體適應證、作用和應用時間、具體用量等需要做進一步研究。

4 分子靶向治療

腫瘤細胞內部抑癌基因和癌基因的相互作用已經隨著腫瘤分子生物學、分子細胞學和遺傳學的不斷進展而逐步明了。王杰軍等[17]提出:腫瘤遺傳特異性、血管與淋巴管生成、失巢凋亡抗體、上皮間充質轉化等與惡性腫瘤轉移有關，這為分化型甲狀腺癌的治療提供了分子靶點。由此提出了加強分子靶向、針對腫瘤干細胞等抗腫瘤轉移的臨床治療策略。所謂靶向治療是應用基因、單克隆抗體、脂質體、反義寡核苷酸等特異性地作用于癌細胞信號傳導通路中的特定酶位點，生長因子受體，以及一些與癌細胞增殖、分裂、侵襲和轉移相關的基因特定靶點。其特異性地作用于癌細胞，很少作用或不作用于正常細胞，它在殺死癌細胞的同時極少殺傷或不殺傷正常細胞，同時又能降低患者應用此類藥物的毒性反應。而傳統化療藥物都具有細胞毒性，在殺傷腫瘤細胞的同時，也會對骨髓、肝腎、消化道等正常組織和細胞帶來不同程度的損傷。靶向治療則具有針對性強、特異性好和有效性高的特點，患者較易耐受，并且毒副反應低于細胞毒藥物。靶向治療的研究已經逐步成為國內外腫瘤治療領域研究的熱點，有助于將癌癥變為一種特殊的“慢性病”。 在頭頸部惡性腫瘤治療中，靶向治療的應用也越來越廣泛，一些研究目前已經進入臨床試驗研究階段，取得了一定的療效，靶向治療為難治性甲狀腺癌的治療提供了新的發展方向。

在分化型甲狀腺癌的致病過程中，一些分子的異常發揮著重要作用，可作為分化型甲狀腺癌治療的分子靶點。其中有異常激活的RAS→RAF→MEK→ERK1/2(MAPK)信號通路，該信號通路調控細胞的增殖、分化、凋亡、轉移等功能[18]。BRAF、RET基因突變可引起MAPK信號通路異常激活。索拉非尼是一種口服多激酶抑制劑，通過與BRAF激酶區結合，阻斷RAF激酶信號傳導途徑，避免MAPK信號通路的異常激活，從而影響腫瘤細胞的增殖、分化、凋亡、轉移等功能，達到抑制分化型甲狀腺癌腫瘤細胞的作用。PI3K/Akt信號通路同樣在甲狀腺癌的發生發展中起重要作用，造成甲狀腺腫瘤的發生、發展、轉移。PI3K/Akt信號通路的活性能夠被PTEN負調節，因此PTEN被認為是一種重要的抑癌基因[19]。哌立福辛(Perifosine)是一種新型烷基磷脂，可阻斷PI3K/Akt信號通路，能很好地抑制甲狀腺腫瘤的生長。由于基因突變或基因組擴增造成不同酪氨酸激酶受體(receptor tyrosine kinases，RTKs)的過度表達或過度激活在甲狀腺癌發生、發展中也發揮著重要作用[20]。這些酪氨酸激酶受體包括表皮生長因子受體(EGFR)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、血管內皮生長因子(VEGFR)、干細胞因子受體(SCFR或KIT)及肝細胞生長因子受體(HGFR或MET)等。激活的酪氨酸激酶受體作用于MAPK及PI3K/Akt信號通路，調節細胞的存活、增殖、遷移和凋亡等生物學過程，從而導致腫瘤的形成。阿西替可選擇性地作用于這些酪氨酸激酶受體， 從而抑制腫瘤血管的生成，抑制腫瘤的發生、發展[21]。

綜上所述，分化型甲狀腺癌最主要的治療手段是外科手術，合理的術式既要徹底清除病灶，減少復發和轉移，又要避免手術范圍過大，造成不必要的機體損傷和并發癥。術后131I消融治療可破壞殘余的甲狀腺內腫瘤或遠處轉移腫瘤，應用時要注意掌握適應證。術后口服甲狀腺素可使患者維持較低的TSH水平，有利于降低疾病復發率、延長生存期。此外，分子靶向治療為頭頸部晚期惡性腫瘤的臨床治療提供了新的方法，開辟了對分化型甲狀腺癌治療的新途徑，具有很好的應用前景。

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10.3969/j.issn.1008-8849.2015.24.043

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2015-01-14