高脂血癥性急性胰腺炎發病機制研究進展

劉 東綜述，付文廣，李 秋審校

（四川醫科大學附屬醫院肝膽外科，四川瀘州64600）

高脂血癥性急性胰腺炎發病機制研究進展

劉 東綜述，付文廣，李 秋審校

（四川醫科大學附屬醫院肝膽外科，四川瀘州64600）

高脂血癥； 甘油三酯類/血液； 急性病； 胰腺炎； 綜述

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是腹部外科常見疾病，其中重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）病情復雜及兇險，發展迅速，病程長，治療難度大，常伴全身炎癥反應及多器官功能障礙。大多數AP患者病程往往具有自限性，20%～30%發病進展迅速，總體死亡率為5%～10%[1]。目前，AP的主要病因為膽石癥，酒精攝入也是其常見的病因。隨著現代生活習慣及飲食結構的提高，高脂血癥（hyperlipidemia，HL）引起的胰腺炎的發病情況也逐漸增加。1952年Klaskin等報道1例原發性HL導致胰腺炎反復發作后，越來越多臨床資料和研究結果顯示二者之間存在病因學關聯[2]。HL已成為AP發病很重要的病因。研究表明，此類胰腺炎的發生與血清三酰甘油（triglyceridemia，TG）水平顯著升高有密切關系，高三酰甘油血癥（HTG）患者約有12%～38%發生AP。文獻中高脂血癥急性胰腺炎（hyperlipoidemia pancreatitis，HLAP）的定義為TG＞11.30 mmo1/L或TG為5.65～11.30 mmo1/L且血清呈乳糜狀的胰腺炎。臨床上，HL引起的胰腺炎日益增多，發病年齡輕，肥胖者多，合并糖尿病及酒精攝入過量者比例高，血清淀粉酶水平升高不顯著，而血 TC水平明顯升高，重癥患者多[3]。HLAP病情較膽源性、酒精性胰腺炎更為兇險，病情容易反復，關于HLAP的研究表明，HLAP有以下臨床特點：（1）易復發，血TG水平與AP病變程度存在顯著相關性，將血清TG水平控制在小于5.65mmol/L可防止HLAP進展[4]；（2）TG水平常大于11.3 mmol/L；（3）HL可加重脂肪的沉積，引起黃色素瘤、視網膜脂血癥、肝脾腫大、脂肪肝等[5]；（4）HLAP患者發病年齡較輕，部分患者可有家族史，多合并有糖尿病、肥胖等基礎疾病[5]。本文就近年來HLAP發病機制的研究進展作一綜述。

1 游離脂肪酸（free fatty acides，FFA）的損傷機制

FFA的損傷機制普遍得到國內外學者的認可。脂蛋白脂酶可將TG分解成甘油和游離脂肪酸；其中脂肪酸為機體主要的供能物質之一，參與多種途徑氧化供能，同時也對細胞和毛細血管內皮細胞有直接的細胞毒作用。脂肪酸分為飽和與不飽和脂肪酸（油酸）兩大類，不飽和脂肪酸可增強如腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素-2（IL-2）等多種炎癥細胞因子的致病能力，引起生物膜的損傷，從而導致線粒體腫脹和變性。而炎癥細胞因子對不飽和脂肪酸的脂質過氧化作用起著促進作用，從而提高FFA對細胞的損害[6]。此外，高濃度的FFA及HTG使得血液黏稠度升高，引起微血栓形成，加重胰腺微血管循環障礙，最終導致胰腺炎的發生；周曉晴等[7]通過對37例HLAP患者的診治中發現，患者血脂水平越高，臨床表現越重，對HL的有效控制則能預防重癥胰腺炎的發生。關于在胰腺腺泡細胞培養基中加入FFA的體外實驗發現，淀粉酶等血清學指標的分泌情況顯著增加[8]。有研究發現，SAP發病的關鍵環節可能是FFA毒性作用[9]。FFA是具有高度細胞毒性的兩性分子，SAP時，胰腺周圍及胰腺內部脂肪壞死產生高濃度FFA，通過多種機制破壞胰腺細胞[10]。目前，FFA被認為在HLAP發病進展中起著啟動因素的作用，構成了其發病機制中復雜網絡的尤為重要的環節。

2 炎癥介質

目前普遍認為AP發病機制是胰酶激活導致粒細胞釋放炎癥介質、細胞因子級聯效應所致，胰酶異常活化及其引起的組織細胞損傷極可能是發病啟動環節。胰蛋白酶等胰酶激活，將引起相關有害物質的增加，進一步引起氧自由基等活性物質的產生，相應的靶細胞活化，細胞因子及炎癥介質的激活與釋放是導致AP發生全身炎癥反應綜合征（SIRS）及多器官功能障礙的關鍵因素。臨床中，手術應激及創傷后胰腺炎同樣說明炎性反應在AP中的重要意義。AP時機體內環境受到影響，細胞因子之間的協同作用構成了復雜的系統網絡，一旦一種細胞因子受到啟動，就能激活其他細胞因子的生成，引起連鎖反應，導致炎性反應的發生、發展。研究表明，FFA對通過瀑布式級聯炎性反應，產生大量細胞因子和炎癥介質引起對胰腺的損傷[6]。實驗制備HLAP動物模型，通過HL大鼠腹腔內注射左旋精氨酸，實驗檢測到高脂飲食組中的核因子-κB（NF-κB）較正常組明顯活化，引起炎性反應的強化，同時加重了AP的病理損傷[8]。臨床研究發現，通過血液濾過治療HLAP時，病情明顯改善，同時促進炎性細胞因子TNF-α明顯降低[11]，IL-10等抗炎因子水平升高，細胞因子及炎性反應的激活引起HLAP疾病的發生與發展。

3 細胞信號轉導通路

AP時機體細胞因子，相互協同、誘導，構成十分復雜的網絡，一旦啟動一種細胞因子產生，就能迅速促進自身和其他細胞因子的生成，并形成級聯和擴展。由于磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶 B（phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B，PI3K/PKB）信號轉導通路反應迅速，細胞受到致病因子的刺激時能及時反應，在疾病炎癥過程中起著重要作用。胰酶激活和細胞因子級聯效應是AP主要發病機制，但是啟動和連接二者的節點并不清楚。AP發病中，胰酶激活和細胞因子級聯效應的調控可能與PI3K/PKB信號轉導通路有關，可能起著中樞作用。研究發現，抑制PI3K細胞信號轉導通路的活化可以明顯減輕組織的炎性反應[12-13]。此外，在SAP時，可以引起炎癥介質TNF-α和IL-1的產生，從而調控胰腺組織的炎性反應。在動物實驗中，用PI3K基因敲除鼠制成的胰腺炎模型研究發現，胰腺細胞水腫及壞死的病理情況明顯減少，而細胞凋亡等相關保護性因素卻增加，胰腺組織相關浸潤性細胞明顯減少，胰腺炎性反應明顯減輕[14-15]。Gukovsky等[16]研究發現，PI3K-p110亞單位調控胰腺細胞鈣離子內流、胰蛋白酶原激活及核因子活化，在胰腺細胞炎性反應中起著關鍵作用。有研究表明，SAP炎癥早期的特征性病理改變與胰腺細胞內胰蛋白酶原的異位激活、鈣離子的異常內流及核因子NF-κB的過度活化相關[17-18]。PI3K/PKB信號轉導通路的活化與這一系列的變化有著密切的關系。

4 鈣超載

在生理狀態下，細胞外鈣離子濃度與細胞內鈣離子濃度保持著動態平衡的狀態。鈣通道的開啟與關閉的動態平衡機制保證了細胞進行正常生理活動。研究發現，在HLAP發病機制中與細胞內鈣水平異常增高有著重要的關系[19]。Ward等[20]認為，胰腺腺泡細胞鈣超載在AP發病進程中起著“扳機點”作用。Yang等[19]發現，向腺泡細胞中加入不飽和脂肪酸（油酸）和CCK可以使細胞質內鈣離子濃度增高迅速。FFA可以通過引起胰腺細胞鈣超載，從而加重細胞損傷。高濃度的不飽和脂肪酸通過減少了細胞線粒體ATP的產生，進一步使細胞內的鈣離子進入細胞質，同時使得鈣通道開放產生鈣離子內流入細胞而起作用[21]。此外，我國中醫也有許多關于減緩鈣超載對胰腺炎的研究，提示SAP的發生與細胞鈣超載有關，并且鈣超載程度越高，SAP的病情越重。減輕胰腺細胞內鈣超載，可以減輕胰腺組織病理學改變。柴芩承氣湯（CQCQD）減輕AP大鼠胰腺鈣超載的機制研究證實，其可以通過上調肌漿網鈣ATP酶（SERCA2）mRNA表達，使得胰腺細胞內鈣超載進程減慢，進而減輕胰腺組織的水腫及壞死程度[22]。目前，鈣超載機制以逐漸成為國內外學者研究的方向。

5 氧化應激

氧化應激是由自由基在體內產生的一種負面作用，是導致機體衰老和疾病的重要因素。在許多研究中發現，HTG的發生與氧化應激有著一定的關聯[23]。機體存在氧化與抗氧化物質的平衡，氧化應激可以打破這種平衡，通過信號轉導通路的激活引起一系列的炎性反應導致對細胞的損傷。氧化應激過程中，由于活性物質的大量產生，啟動炎癥網絡系統，加重細胞的水腫或壞死，從而引起相應的組織功能障礙。研究發現，抗氧化劑可以使得氧自由基的產生減少，一部分可以直接將機體產生的氧自由基清除，機體的抗氧化能力得到增強，在AP治療上有著較好的作用[24]。有研究表明，HTG可以導致胰腺組織氧化產物的蓄積，而清除氧自由基等活性物質的能力下降[25]。在構建HLP模型中，胰腺水腫及壞死的病理情況嚴重，胰腺組織中內源性氧自由基清除物質的活性降低，而過氧化氫酶和誘導型氮氧化物合酶的活性增加，從而加重了胰腺損傷[24]。目前認為氧自由基對機體的損害可能起著觸點的作用，氧化應激與鈣超負荷可能是細胞損害的共同途徑。

6 胰腺微循環障礙

胰腺腺葉的動脈由胰腺小葉內的中央動脈唯一供應，缺乏動脈交通網，HL引起動脈血流影響，從而導致循環障礙，就可誘發相應部位的AP發生。近年來研究表明，胰腺微循環障礙參與了AP發展的整個過程[26]。當血清中TG升高時，血液黏度就會相應增高，Ⅶ因子活性也會隨著上升，而對應的抑制物活性也隨著增高，這一序列的反應成為血栓形成的易發因素[25]。通過胰腺組織的缺血再灌注發現，胰腺炎早期的病理表現為毛細血管通透性的增加和內皮損傷。動脈粥樣硬化時在動脈內膜上積聚的脂質，動脈管壁增厚變硬、失去彈性和管腔縮小。HLAP時由于血中TC及TG水平等升高，從而引起粥樣硬化的發生，進一步損傷內皮細胞，前列環素（PGI2）等也相應減少。此外，HLAP時血小板也會受到激活，縮血管物質血栓素AE（TXA2）的產生，胰腺血液循環障礙程度加重。孫俊峰等[26]研究發現，通過靜脈注射脂肪乳、乙醇及暫時胰管阻塞的共同作用下，觀察到胰腺組織中血流流速減緩、細胞黏附性增加，所誘導AP的胰腺組織炎性反應、水腫及壞死的病理情況也明顯增高。

7 基因多態性

目前研究發現，基因的多態性在HLAP中有著密切的聯系，認為基因代謝失衡有著重要的地位[27]。國內在關于觀察IL-1p和IL-6基因多態性研究中發現，AP的病情加重與IL-1p基因511C/T和IL-6基因634C/G位點多態性有關[28]。此外，LPL Hind m H2等位基因頻率在HLP患者水平明顯高于健康人群，同時與HTG有著密切關聯。相關研究也表明，HLAP發病有關也與囊性纖維化跨膜傳導調節因子（CFTR）、TNF啟動子多態性相關[29]。使用LPL基因敲除小鼠建立的模型中發現，小鼠發生的HLPE致死率極高[30]。HTG可引起LPL基因和蛋白表達活性增高，使得TG大量分解代謝產物FFA等大量蓄積，成為了HL發病機制的重要環節[31]。此外，臨床研究中發現，當TG＞20 mmol/L時才有可能作為AP的獨立病因，而對于我國觀察的HEAP患者的TG水平明顯低于該指標，表明不同地區、不同人群的基因多態性可能有一定關聯[32]。

綜上所述，目前臨床上對HLAP疾病的重視程度不斷提高，深入了解HLAP的發病機制對于臨床工作有著重要作用。HLAP發病機制復雜，涉及方面眾多，對其發病機制深入研究，對機制中的關鍵環節的有效控制，將對提高HLAP的臨床療效，控制HLP的再發作，改善其遠期預后有深遠影響。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.23.021

A

1009-5519（2015）23-3585-04

2015-09-16）

劉東（1989-），男，四川德陽人，在讀碩士研究生，主要從事肝膽胰外科臨床研究；E-mail：772989576@qq.com。

李秋（E-mail：lion0830@tom.com）。