偏頭痛BOLD-fMRI 研究新進展

禹智波，李錦青

偏頭痛是腦血管性神經功能紊亂導致的原發性頭痛[1]，人群發病率約為9.3%，有明顯的家族聚集性[2]，臨床特征多為一側或兩側顳部反復發作的搏動性頭痛，發作前可伴視覺、體覺先兆，發作時常伴嘔吐。目前進行的偏頭痛神經病學基礎研究雖有一些新的發現，但偏頭痛發作的病理生理學機制仍不明確。 近年來，隨著功能磁共振成像研究的不斷深入，對偏頭痛發病機制認識提供了新的見解[3]。筆者就基于血氧水平依賴的功能磁共振成像（BOLD-fMRI）研究偏頭痛病理生理學機制的最新成果作一綜述。

1 BOLD-fMRI的基本原理

早前的核醫學和功能性磁共振成像（fMRI）研究，絕大部分都是對偏頭痛發病機制中所涉及到的神經環路進行研究[4]。 基于血氧水平依賴（BOLD）信號的測量是fMRI技術中最常用的方法， 由于血液中氧合血紅蛋白（HbO2）具有抗磁性，而脫氧血紅蛋白（dHb）具有順磁性，血紅蛋白在與氧結合成HbO2時，磁矩和順磁性均下降，而脫氧后變成dHb，具有順磁效應，可導致血管內外出現非均勻性磁場，使T2縮短，MR 信號減小。 因而利用快速梯度掃描序列來觀察組織MR 信號變化， 可以反映血液中dHb與HbO2的比例。 當大腦皮層受到生理刺激，局部神經元活動增加，使其代謝率增高，局部血管擴張，血流量增加，但在增加程度上有明顯差異， 局部組織中氧的供應量超過代謝的耗氧量，HbO2相對增加， 順磁性的dHb 相對減少，表現為該腦區的T2信號強度相對增加。 因此，可以通過此方法來觀察神經元活性與血流量變化以及dHb 變化的關系，此方法具有很高的時間分辨率和空間分辨率，對腦功能和連接的研究作用十分重大[5]。

2 偏頭痛任務態BOLD-fMRI的研究

組塊設計與事件相關設計是BOLD-fMRI 研究采用的兩種主要實驗設計類型。 組塊設計實驗的特點是相同試驗類型的組塊建立一個特定任務的條件； 事件相關實驗是基于血流動力學響應離散事件的線性求和建模。 偏頭痛發作通常是不可預測的，而BOLD-fMRI 研究需要大量的規劃條件， 導致自發性偏頭痛發作時的fMRI 研究[6]基本難以實現。 因此，事件相關設計BOLD-fMRI 的實驗研究一直處于主導地位， 如在偏頭痛發作間歇期通過相關任務事件刺激誘發偏頭痛急性發作的研究。 這些研究雖然對偏頭痛的神經制提供了一些見解，但由于此方法給患者帶來不必要的痛苦，目前已經很少應用。

3 偏頭痛靜息態BOLD-fMRI的研究

近年來，開展了很多靜息狀態下磁共振成像，對全腦功能和功能性連接進行研究。此方法不需執行任務，也不需要給予外界刺激而給患者帶來不必要的痛苦， 讓受試者在無任務刺激的情況下進行磁共振掃描， 使不同受試者處于條件基本一致的環境中，避免了腦激活差異，得出的結論更為可靠。 且靜息態BOLD-fMRI 可以明確反映大腦的能量代謝狀態， 因為功能相關的腦區其低頻血氧水平依賴信號具有同步性， 所以可以方便地觀察受試者不同腦區間的功能連接情況。 偏頭痛靜息態磁共振功能成像研究通常研究默認網絡、執行網絡、感覺運動網絡和視覺聽覺網絡[7]。

4 偏頭痛BOLD-fMRI研究新進展

4.1 偏頭痛發作的起因 雖然偏頭痛的基礎研究取得了很多成果，但由Leao 在1944 年提出的偏頭痛的起因、發展、功能后果等根本性問題仍然沒有確切答案[8]。 偏頭痛分為有先兆偏頭痛(MwA)和無先兆偏頭痛(MwoA)兩種亞型，在兩種偏頭痛亞型的BOLD-fMRI 研究證實，腦網絡參與疼痛處理和皮質擴散性抑制（CSD）。 傳統上認為先兆偏頭痛是偏頭痛發展為皮質擴散性抑制的一個獨特階段，Cao 等[9]在偏頭痛患者的BOLD-fMRI 研究中，首次采用視覺觸發枕葉皮質活化誘導偏頭痛發作顯示， 視覺先兆之前有抑制作用活化，這種變化與血管舒張有關，然后蔓延到相鄰的枕葉皮層。在接下來的研究，他們發現紅核和黑質的激活可以導致枕葉皮質區的血氧水平依賴信號增加[10]。 這些結果表明，偏頭痛發作的早期階段可能與血管舒張導致局部腦區血流高灌注相關。 同年，Hadjikhani 等[11]研究證明，先兆偏頭痛患者的BOLD 信號增加源自于紋狀體外皮層V3A 區。 進一步的研究發現，視覺皮層和外紋狀體區域閾值下激活是先兆性偏頭痛的重要病理生理機制[12]。 此項研究揭示了與皮層擴布性抑制相對應的枕葉皮層神經血管性事件： 首先是有一定持續時間和速度的皮層灰質充血，繼之發生低灌注，表現為對視覺活動的反應逐漸減弱, 恢復到基線平均值，與CSD一樣，擴布性現象并未跨越主要腦溝(如頂枕溝)。 上述結果支持偏頭痛先兆并非由缺血引起,而更可能是由神經元活動異常——CSD 引起血管的變化誘發產生。

4.2 偏頭痛腦功能及結構改變 偏頭痛BOLD-fMRI 的另一個研究方向為有先兆偏頭痛（MwA）和無先兆偏頭痛（MwoA）發作期的功能改變，如對MwA 和MwoA 患者采用不同視覺刺激的方式誘導先兆偏頭痛， 然后對發作期的皮質激活情況進行評估， 結果發現，MwA 患者外側膝狀體和初級視覺皮層對視覺刺激的反應較MwoA 患者和健康對照者大，且MwA 患者激活增加僅限于枕極；與健康對照者相比，MwA 和MwoA 發作間歇期的視覺不適的發生率顯著增加[13]。 在過去的幾年中，許多BOLD-fMRI研究都是使用實驗性疼痛刺激， 分析偏頭痛疼痛處理機制和大腦皮層激活的關系。這些研究表明，廣泛的皮質下和皮質腦網絡參與偏頭痛的疼痛處理。 這些研究的主要局限性是不能區分這些結果與一般的頭痛反應的一致性，因而可能是特定原因引起的偏頭痛[6]。 Moulton 等[14]研究了傷害性熱刺激下偏頭痛的腦干功能磁共振成像， 顯示在楔狀核水平， 腦干疼痛調節環路組件活動減少。 在MwoA 患者發作間期與健康對照者的對照研究中發現，在溫和的熱刺激誘導反應時，前扣帶顯著激活；而在傷害性熱刺激誘導反應時，雙側軀體感覺皮層（SCC）激活減少[15]。隨后的研究發現[16]，不同程度的疼痛刺激誘導，偏頭痛患者和健康對照者橋腦的一個區域顯示出不同程度的激活。 這兩個BOLD-fMRI 研究的數據合在一起，表明疼痛處理網絡存在代償功能重組機制，用來調節疼痛感。

Stankewitz 等[17]在偏頭痛發作期和發作間歇期同時使用三叉神經痛刺激和嗅覺刺激檢測嗅覺刺激的神經基質變化，以研究偏頭痛受試者神經元相關適應性因素[18]。 第一項研究顯示，與健康對照者相比，自發偏頭痛和未經治療偏頭痛發作患者在嗅覺刺激的反應表現出邊緣結構和延髓橋腦的激活顯著增加。另一項研究顯示，兩組受試者對疼痛和嗅覺刺激表現出不同的反應行為， 偏頭痛受試者的雙方前腦島、中間扣帶皮層和丘腦的激活增加，而健康對照者的激活減少。這些數據明確支持偏頭痛與嗅覺、三叉神經-痛覺通路之間有很強的關系，并表明只有特定形式的刺激才能使功能性腦神經系統適應性受損， 如三叉神經傷害性疼痛刺激。在三叉神經傷害性疼痛刺激時，偏頭痛患者比正常對照組在前扣帶回的膝狀旁區和腦橋激活更明顯，而體感皮層激活較弱，腦橋激活與頭痛相關失能有關，提示偏頭痛患者抗頭痛系統活性增強，當遇到與正常對照同樣的痛刺激時，就會出現補償性的重組來調節疼痛感受。

4.3 偏頭痛腦功能及結構改變與病程及發作頻率的相關性研究 目前，偏頭痛RS-fMRI 研究主要集中在評估分析大腦基本功能和結構變化， 以及功能和結構的變化與偏頭痛發作頻率和病程持續時間相關性。 沿著這條研究路線，Mainero 等[19]分析了導水管周圍灰質( PAG)結構和基本功能相互作用的改變，研究結果顯示，PAG 與疼痛感受和體感傳導通路的腦區有較強的聯系， 而且發作頻率越高關聯性越強；PAG 與參與疼痛調節的腦區(前額皮層、前扣帶回、杏仁核)關聯減弱，有痛覺超敏的偏頭痛患者較無痛覺超敏的偏頭痛者減弱更明顯， 提示疼痛下行環路失抑制，疼痛感受區域高興奮性。Yu 等[20]在靜息狀態下應用局部一致性（ReHo）方法來分析內在波動的局部時間的均勻性，研究結果表明，先兆偏頭痛患者右前扣帶喙部、 前額葉、 眶額葉和輔助運動區的ReHo 值顯著降低， 且右前扣帶喙部和前額葉的ReHo 值與疾病持續時間呈負相關。 最近的RS-fMRI 研究證實，MwoA 患者額頂葉網絡功能連接下降[21]，而額頂葉網絡與認知執行功能關系密切，這些研究結果表明，額頂葉網絡連接減少可導致偏頭痛患者常見的日常生活困難。 多個學者對偏頭痛患者的皮質結構和功能進行研究[19-22]，指出持久高頻反復偏頭痛可能引起腦結構和功能網絡的重組。

總之，偏頭痛BOLD-fMRI 的研究提高了對偏頭痛患者偏頭痛和實驗性疼痛處理過程中潛在的先兆性偏頭痛和神經性偏頭痛的激活機制的認識， 下一步的研究需要更好地闡明偏頭痛發作不同階段的神經關聯和偏頭痛復雜的病理生理機制。

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