骨組織金屬種植體的臨床應(yīng)用反思與發(fā)展前景

吳曉綿，胡小蕾綜述，鄧 鋒審校

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院/口腔疾病與生物醫(yī)學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/重慶市高校市級(jí)口腔生物醫(yī)學(xué)工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶401147；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院正畸科，重慶400015；3.重慶醫(yī)科大學(xué)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)院臨床檢驗(yàn)診斷學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶400016）

骨組織金屬種植體的臨床應(yīng)用反思與發(fā)展前景

吳曉綿1，2，胡小蕾3綜述，鄧 鋒1，2審校

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)口腔醫(yī)學(xué)院/口腔疾病與生物醫(yī)學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/重慶市高校市級(jí)口腔生物醫(yī)學(xué)工程重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶401147；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院正畸科，重慶400015；3.重慶醫(yī)科大學(xué)檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)院臨床檢驗(yàn)診斷學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶400016）

金屬； 種植體； 骨和骨組織/解剖學(xué)和組織學(xué)； 聚醚醚酮； 鈦

近年來，由于生物醫(yī)學(xué)工程和組織工程學(xué)及其相關(guān)學(xué)科，如材料學(xué)、生物力學(xué)、表面化學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)等的發(fā)展，以及激光燒結(jié)成形，計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)與制造（CAD-CAM）等相關(guān)制備工藝和micro CT等檢測技術(shù)的突飛猛進(jìn)的發(fā)展，體內(nèi)植入物也得到飛速的發(fā)展[1-2]。常用的體內(nèi)植入物包括心臟瓣膜、假體眼球、骨組織植入物等，而骨組織植入物包括修復(fù)患者關(guān)節(jié)的人工節(jié)關(guān)，長骨和脊柱受傷的人工骨椎、骨科固定板和骨釘，修復(fù)牙列缺損、缺失的牙科種植體等[3-5]。體內(nèi)植入物促進(jìn)了醫(yī)學(xué)的發(fā)展，解決了身體組織缺損給患者帶來的巨大痛苦，也解決了醫(yī)學(xué)上很多瓶頸問題，在臨床得到廣泛應(yīng)用。現(xiàn)今臨床常用的種植體是金屬材料，特別是以鈦和鈦合金為主的種植體，更得到廣泛的應(yīng)用。但是經(jīng)過長期臨床檢驗(yàn)和分析，發(fā)現(xiàn)金屬種植體存在無菌性骨吸收最終導(dǎo)致種植體脫落的缺陷[6-7]。給患者帶來經(jīng)濟(jì)、生理、心理上的負(fù)擔(dān)。

1 金屬種植體的缺點(diǎn)

“骨結(jié)合”是指除了金屬種植體與骨組織之間不存在骨組織之外的結(jié)合。種植體植入體內(nèi)之后，金屬種植與骨組織接觸的部分要求形成“骨結(jié)合”。而從根本上講，金屬種植體發(fā)生無菌性骨吸收，是由金屬種植體自身理化性能所決定的。首先，金屬種植體和骨組織兩者的生物力學(xué)性能不匹配。無論是彈性模量，還是拉伸強(qiáng)度金屬種植體都是骨組織的幾倍到幾十倍。以應(yīng)用最廣泛的鈦以及鈦合金（彎曲模量116 GPa;彎曲強(qiáng)度965 MPa）為例，彎曲模量和彎曲強(qiáng)度均為正常骨組織（在長軸方向：彎曲模量17.7GPa；彎曲強(qiáng)度133 MPa）的7倍左右[8]。這種力學(xué)性能的不匹配最終將導(dǎo)致種植體周圍形成骨組織形成“應(yīng)力屏障”[8-10]。將對(duì)骨組織形成慢性的病理學(xué)刺激。再者，長期使用后金屬種植體脫落下來的碎屑，可引起組織的炎癥反應(yīng)最終導(dǎo)致骨吸收[7-8]。脫落的碎屑首先被巨噬細(xì)胞吞噬，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞分泌IL-1、 IL-6、IL-12，GM-CSF，IFN等促炎因子，這些促炎因子一方面將誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞浸潤，另一方面抑制成骨細(xì)胞形成和誘導(dǎo)破骨細(xì)胞形成，最終導(dǎo)致骨吸收。

2 高分子種植體材料的優(yōu)點(diǎn)

在1978年，聚醚醚酮（polyetheretherketone，PEEK）第一次被合成，它是PAEK材料家族的一員。PEEK耐磨、耐酸、耐堿、耐伽馬射線，這給臨床器材消毒方面帶來方便。與鈦和鈦合金相比，PEEK具有優(yōu)越的生物力學(xué)相容性，PEEK（彎曲模量8.3 GPa；彎曲強(qiáng)度139 MPa）跟骨組織的彈性模量和拉伸強(qiáng)度更加接近，也是所有高分子材料中與骨組織最接近的[8]。再者，更為難得的是與金屬種植體不同，PEEK磨削不會(huì)引起明顯的炎性反應(yīng)，并且還具有CT可透性和MRI掃描無偽影[8]。因此，PEEK成為了多種材料中替代金屬植入物的最佳選擇。

3 高分子材料的生物學(xué)性能改性

作為一種骨種植體材料，需要其具備良好親水性，有利于細(xì)胞黏附，并促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖、分化，形成有利于種植體穩(wěn)定的“骨結(jié)合”。PEEK雖然具備良好的生物相容性、生物力學(xué)性能等優(yōu)點(diǎn)，但是PEEK為生物惰性材料，表面疏水，這些成為研究的難點(diǎn)和熱點(diǎn)。動(dòng)物對(duì)比實(shí)驗(yàn)表明，與純鈦和鋯相比，純PEEK種植體骨結(jié)合率明顯較差[8，11]。現(xiàn)今，對(duì)PEEK生物學(xué)性能的研究，除了于PEEK生物摩擦性能相關(guān)研究外，主要研究集中在以提高植入物的生物活性和體內(nèi)穩(wěn)定性為目的，通過生物活性材料與PEEK形成復(fù)合材料，和通過表面改性的生物活性研究[12-13]。

在PEEK生物改性的研究中，被研究得最多的2種PEEK復(fù)合材料是碳纖維加強(qiáng)和羥基磷灰石加強(qiáng)的復(fù)合材料。通過碳纖維（CF）加強(qiáng)的材料，應(yīng)力分布更加均勻。體外對(duì)比實(shí)驗(yàn)表明，PEEK與臨床廣泛應(yīng)用的鈦合金植入物Ti6Al4V相比，二者對(duì)成骨細(xì)胞黏附、增殖和堿性磷酸酶的活性，以及骨鈣素和TypeⅠ膠原纖維表達(dá)上并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[14]。將PEEK與直徑為19.94 μm羥基磷灰石（HA）顆粒按不同體積百分比（HA：5%、10%、20%、30%、40%）混合，經(jīng)注入塑形得到的HA-PEEK復(fù)合材料。隨著HA含量的增加，復(fù)合材料的顯微硬度、抗壓強(qiáng)度、楊氏模量不斷增加，拉伸強(qiáng)度則相反，而且復(fù)合材料的生物力學(xué)性能與骨組織更加接近[15]。

影響種植體生物學(xué)性能主要有以下幾個(gè)方面：基質(zhì)材料的組分，種植體表面的潤濕性以及種植體表面粗超度。對(duì)于PEEK復(fù)合材料來說，在種植體基質(zhì)材料組分方面，影響加強(qiáng)復(fù)合材料性能的因素主要有：加強(qiáng)物的力度、形狀和粒度分布；加強(qiáng)物的體積百分比和性質(zhì)；基質(zhì)材料性質(zhì)，如粒度、分子量等；基質(zhì)材料和加強(qiáng)物的活性；加強(qiáng)物在基質(zhì)材料中的分布。作為復(fù)合材料，加強(qiáng)材料其性能由各個(gè)組分材料的性能所決定[16]。

二氧化鈦（TiO2）和納米氟磷灰石（n-FA）均為性能優(yōu)越的生物活性材料。TiO2由于具有良好的生物相容性、生物活性、親水性、抗菌活性和耐腐蝕性，也是對(duì)材料進(jìn)行表面涂層的優(yōu)越材料。實(shí)驗(yàn)表明在3.5%NaCl溶液和模擬體液中，TiO2涂層后的PEEK是耐腐蝕的；涂層結(jié)合狀況良好。用純PEEK作為參照，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示類成骨細(xì)胞MC3T3的黏附率，增殖率和分化率分別達(dá)到110.5%、115.6%。116.5%[16]。人們使用氟及氟化物已經(jīng)有很長的歷史，而且在某些疾病的預(yù)防方面氟化物被認(rèn)為是不可缺少的重要成分，比如齲病、腫瘤和其他某些疾病[17]。將破骨細(xì)胞培養(yǎng)在氟磷灰石（FA）和HA混合物圖層的鈦合金圓片上，與將破骨細(xì)胞培養(yǎng)在牙本質(zhì)上的情況相比，破骨細(xì)胞對(duì)牙本質(zhì)有明顯的吸收，而對(duì)HA/FA圖層的吸收能力卻很弱，特別是當(dāng)FA在HA/FA中的比例比較高的時(shí)候[18]。

表面粗糙度被認(rèn)為是生物材料最重要的參數(shù)之一，因?yàn)椴牧媳砻嬷苯雍褪荏w的組織接觸；而種植體的成功與否是由它是否與周圍骨組織結(jié)合來決定的[19-21]。與光滑表面相比，大量的研究報(bào)道表明，金屬材料的表面粗糙度能夠增強(qiáng)生物材料的生物活性。與經(jīng)過拋光的光滑鈦表面相比，經(jīng)過噴砂、酸蝕等表面粗糙化處理的鈦樣品表面，成骨細(xì)胞有很成骨基因被調(diào)高[22-23]。在種植體表面粗糙度方面，金屬種植體眾多報(bào)道其粗糙度明顯影響種植體對(duì)成骨細(xì)胞的誘導(dǎo)分化和成骨作用，同時(shí)也影響種植體的受力穩(wěn)定[24]。R?nold等[25]用TiO2處理純Ti得到不同粗糙度的表面，植入與兔子10周后表明粗糙度對(duì)種植體的愈合以及骨結(jié)合強(qiáng)度有明顯的影響。

4 PEEK研究前景展望

對(duì)PEEK的生物學(xué)改性是國內(nèi)外組織工程研究中的一個(gè)熱點(diǎn)。具有廣闊的發(fā)展前景，如今，PEEK已經(jīng)被試圖用于骨科的人工脊椎，眼科的假體，人工關(guān)節(jié)，口腔種植體等等。再者，以PEEK優(yōu)越的生物相容性和生物力學(xué)性能替代金屬種植體是種植體發(fā)展的一大進(jìn)步，它將為廣大需要進(jìn)行種植的患者帶來實(shí)實(shí)在在的好處。對(duì)PEEK進(jìn)行生物改性，有著迫切的臨床的需求，堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)，廣闊的發(fā)展空間和提高人民健康水平深遠(yuǎn)意義。

[1]Palmero P，F(xiàn)ornabaio M，Montanaro L，et al.Towards long lasting zirconiabased composites for dental implants.Part I：innovative synthesis，microstructural characterization and in vitro stability[J].Biomaterials，2015，50：38-46.

[2]Kumosa LS，Routh TL，Lin JT，et al.Permeability of subcutaneous tissues surrounding long-term implants to oxygen[J].Biomaterials，2014，35（29）：8287-8296.

[3]Han CM，Lee EJ，Kim HE，et al.The electron beam deposition of titanium on polyetheretherketone（PEEK）and the resulting enhanced biological properties[J].Biomaterials，2010，31（13）：3465-3470.

[4]Kashbour WA，Rousseau NS，Ellis JS，et al.Patients′experiences of dental implant treatment：a literature review of key qualitative studies[J].J Dent，2015，43（7）：789-797.

[5]Campoccia D，Montanaro L，Speziale P，et al.Antibiotic-loaded biomaterials and the risks for the spread of antibiotic resistance following their prophylactic and therapeutic clinical use[J].Biomaterials，2010，31（25）：6363-6377.

[7]Tian B，Jiang T，Shao Z，et al.The prevention of titanium-particle-induced osteolysis by OA-14 through the suppression of the p38 signaling pathway and inhibition of osteoclastogenesis[J].Biomaterials，2014，35（32）：8937-8950.

[7]Krenna V，Morawietz L，Perino G，et al.Revised histopathological consensus classification of joint implant related pathology[J].Pathol Res Pract，2014，210（12）：779-786.

[8]Ramakrishna S，Mayer J，Wintermantel E，et al.Biomedical applications of polymer-composite materials：a review[J].Composites Science and Technology，2001，61（9）：1189-1224.

[9]Ballo AM，Cekic-Nagas I，Ergun G，et al.Osseointegration of fiber-reinforced composite implants：Histological and ultrastructural observations[J]. Dent Mater，2014，30（12）：e384-395.

[10]TavakkoliAwalP，Samiezadeh S，KlikaV，etal.Investigating stress shielding spanned by biomimetic polymer-composite vs.metallic hip stem：a computational study using mechano-biochemical model[J].J Mech Behav Biomed Mate，2015，41：56-67.

[11]Koch FP，Weng D，Kr?mer S，et al.Osseointegration of one-piece zirconia implants compared with a titanium implant of identical design：a histomorphometric study in the dog[J].Clin Oral Implants，2010，21（3）：350-356.

[12]Wu X，Liu X，Wei J，et al.Nano-TiO2/PEEK bioactive composite as a bone substitutematerial：in vitroand in vivo studies[J].Int J Nanomedicine，2012，7：1215-1225.

[13]Wang L，He S，Wu X，et al.Polyetheretherketone/nano-fluorohydroxyapatite composite with antimicrobial activity and osseointegration properties[J].Biomaterials，2014，35（25）：6758-6775.

[14]Scotchford CA，Garle MJ，Batchelor J，et al.Use of a novel carbon fibre composite material for the femoral stem component of a THR system：in vitro biological assessment[J].Biomaterials，2003，24（26）：4871-4879.

[15]Bakar M，Cheang P，Khor K，et al.Mechanical properties of injection molded hydroxyapatite-polyetheretherketone biocomposites[J].Composites Science and Technology，2003，63（3/4）：421-425.

[16]Wu G，Hsiao W，Kung S.Investigation of hydroxyapatite coated polyether ether ketone composites by gas plasma sprays[J].Surface and Coatings Technology，2009，203（17/18）：2755-2758.

[17]Steiner DM，Steiner GG.Fluoride as an essential element in the prevention of disease[J].Med Hypotheses，2004，62（5）：710-717.

[18]Bhadang KA，Holding CA，Thissen H，et al.Biological responses of human osteoblasts and osteoclasts to flame-sprayed coatings of hydroxyapatite and fluorapatite blends[J].Acta Biomater，2010，6（4）：1575-1583.

[19]Gasik M，Braem A，Chaudhari A，et al.Titanium implants with modified surfaces：meta-analysis of in vivo osteointegration[J].Mater Sc Engi C Mater Biol Appl，2015，49（1）：152-158.

[20]Kulkova J，Moritz N，Suokas EO，et al.Osteointegration of PLGA implants with nanostructured or microsized β-TCP particles in a minipig model[J]. J Mech Beha Biomed Mater，2014，40：190-200.

[21]Loiselle AE，Wei L，F(xiàn)aryad M，et al.Specific biomimetic hydroxyapatite nanotopographies enhance osteoblastic differentiation and bone graft osteointegration[J].Tissue Eng Part A，2013，19（15/16）：1704-1712.

[22]Kulkarni M，Patil-Sen Y，Junkar I，et al.Wettability studies of topologically distinct titanium surfaces[J].Colloids Surf B：Biointerfaces，2015，129：47-53.

[23]Salou L，Hoornaert A，Stanovici J，et al.Comparative bone tissue integration of nanostructured and microroughened dental implants[J].Nanomedicine（Lond），2015，10（5）：741-751.

[24]Yang X，Wang D，Liang Y，et al.A new implant with solid core and porous surface：the biocompatability with bone[J].J Biomed Mater Res A，2014，102（7）：2395-23407.

[25]R?nold HJ，Ellingsen JE.Effect of micro-roughness produced by TiO2blasting—tensile testing of bone attachment by using coin-shaped implants[J].Biomaterials，2002，23（21）：4211-4219.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.12.015

:A

:1009-5519（2015）12-1801-03

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國家自然科學(xué)基金青年基金（31400808）；國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81271183）。

吳曉綿（1982-），男，廣東揭陽人，講師，主治醫(yī)師，主要從事口腔醫(yī)學(xué)的臨床、科研與教學(xué);E-mail：wuxiaomian898@163.com。

鄧鋒（E-mail：deng63@263.net）。