代謝綜合征合并急性胰腺炎發病機制的研究進展

羅世君綜述，孫 勇，趙 峰，吳倩倩審校

（1.瀘州醫學院附屬口腔醫院，四川瀘州646000；2.成都軍區機關醫院口腔科，四川成都610031）

代謝綜合征合并急性胰腺炎發病機制的研究進展

羅世君1綜述，孫 勇2，趙 峰2，吳倩倩2審校

（1.瀘州醫學院附屬口腔醫院，四川瀘州646000；2.成都軍區機關醫院口腔科，四川成都610031）

胰腺炎； 代謝綜合征X； 高脂血癥； 肥胖癥； 綜述

隨著現代生活方式的改變，以中心性肥胖、胰島素抵抗、高胰島素血癥、脂代謝紊亂、糖耐量異常、2型糖尿病、高血壓等多重因素聚集為特征，以多個靶器官損害為主要改變的代謝綜合征（SM）患者越來越多，而SM合并急性胰腺炎（AP）特別是重癥急性胰腺炎（SAP）的發病率逐漸升高，有研究報道，SM與AP的嚴重程度及預后密切相關，臨床可作為判斷AP嚴重程度、預后的指標之一[1]。但是，目前SM合并AP的發病機制仍不十分清楚，本文就此作一綜述。

1 高脂血癥對AP發病機制的影響

AP是指胰酶被激活，胰腺發生自身消化，出現炎性反應，胰腺水腫、出血甚至壞死，臨床表現為腹部不適、發熱、惡心嘔吐等癥狀。AP是臨床常見危重癥之一。高脂血癥對AP發病機制的影響尚未完全闡明。脂代謝紊亂是SM的重要表現之一，而高脂血癥性AP的發病率逐年上升。脂代謝紊亂對細胞有毒性，高脂血癥患者游離脂肪酸濃度升高，可能引起或加重胰島素抵抗并損傷胰島β細胞功能。游離脂肪酸增加肝臟葡萄糖輸出，加速肝臟糖異生，抑制肝糖利用，與空腹血糖關系密切。彭雅松[2]通過大鼠動物實驗肉眼觀察胰腺組織變化，測定胰腺組織內三磷酸肌醇，檢測胰腺組織鈣離子濃度、血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白介素-6（IL-6）及三酰甘油，結果提示高脂血癥性AP鈣通道開放增加，細胞內大量鈣離子流入，胰腺腺泡細胞內出現鈣超載，胰蛋白酶激活，加重胰腺炎，而AP發展到一定程度又可引起高脂血癥。AP產生及預后均受高脂血癥和C反應蛋白（CRP）的影響，有學者報道，高脂血癥性AP患者CRP水平越高，炎性反應越重，疾病危險程度越高，病情越重[3-5]。高脂血癥可通過加重微循環障礙，從而加速胰腺酶原激活和釋放游離脂肪酸等引起AP。王麗紅等[6]提出AP患者胰腺的血液處于高凝狀態，血清脂質顆粒阻塞胰腺微血管而導致胰腺微循環障礙，進而導致組織壞死，炎癥細胞浸潤，胰腺缺血，大量脂肪酸破壞胰腺泡，發生AP。而葛利等[7]進一步研究也發現，血液中較多的三酰甘油被胰腺脂肪酶水解后，局部可產生大量有毒的游離脂肪酸，對胰腺細胞產生毒性，同時，血液黏稠度增高致胰腺微循環障礙，而來自胰腺外的脂肪可栓塞胰腺血管，進而促進AP的重癥化發展。同時，楊佳芳等[8]研究發現，高三酰甘油促進了IL-6、TNF-α等炎性因子高表達，引起炎癥瀑布反應，可能是加重胰腺損害的原因之一。AP與高脂血癥互為因果，長期堅持降低血脂，能夠使高脂血癥性AP的復發風險降低[9]。高脂血癥性AP患者通過降壓及血液凈化治療，超過85%的腹痛患者臨床癥狀會在1周左右得到緩解[10]。有研究顯示，SAP合并高脂血癥大鼠通過羅格列酮干預，其對大鼠肺損傷有保護作用，并提出該機制可能通過降低血脂進而抑制肺組織內轉錄因子NF-кB的表達，導致下游炎性因子（如TNF-α）的釋放減少[11]。沈彩云[12]在對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者研究中發現，合并SM患者均存在脂類代謝異常，且血清中炎性因子如CRP、IL-6和TNF-α表達水平升高，炎性反應加強。

2 肥胖和高血糖對AP發病及機制的影響

肥胖和高血糖是SM的重要表現，肥胖患者的AP病情更趨于重癥化，預后也更差，體質量指數（BMI）與SAP有著明顯的相關性，Martínez等[13]及DeWaele等[14]研究表明，超重及Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級肥胖會明顯促進AP各種并發癥的發生，是SAP的高危因素之一。Sempere等[15]研究進一步提示，其發生機制可能通過IL-6、IL-8等炎癥介質加大AP的嚴重程度。IL-10能抑制炎癥介質的釋放，可抑制多個炎性反應環節，最終降低血漿中炎性因子濃度。肥胖可導致AP重癥化，但并不是唯一因素。龍利民等[16]將AP患者分為肥胖組和非肥胖組進行研究，排除兩組性別、年齡及病因方面的影響，兩組SAP比例、呼吸衰竭發生率、死亡率比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），因而提出肥胖是影響AP嚴重程度的重要指標；同時比較兩組CRP、TNF-α、IL-6，差異仍有統計學意義（P＜0.05），提示肥胖影響AP嚴重程度的機制可能為擴大了炎性反應。空腹血糖正常范圍為4.0～6.1mmol/L，餐后2小時血糖正常值低于7.8 mmol/L，高于上述值即為高血糖。有多項研究表明，高血糖可損傷血管內皮細胞功能，引起微循環病變，降低機體自身免疫力，加重感染，也是AP重癥化的因素之一，可導致AP預后不良[17-19]。高鴻亮等[20]通過將AP分為輕癥急性胰腺炎（MAP）和SAP兩組，并研究AP與BMI、血糖及血清三酰甘油的關系，結果顯示，SAP組BMI、血糖及血清三酰甘油水平與MAP組比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），且SAP組明顯高于MAP組；同時提出入院時BMI可反映AP患者病情，評估預后，有利于及早發現MAP并早治療，改善患者預后，降低病死率。陳穎等[21]通過經雄性大鼠膽胰管注射5%牛磺酸鈉，觀察胰腺形態學變化，檢測胰腺組織血清胰高血糖素，胰島素及C肽變化，提出SAP導致內分泌部損傷，激素水平紊亂，出現空腹血糖升高，伴胰島素抵抗。張東艷[19]對比研究了MAP組與SAP組及胰腺無壞死組與胰腺壞死組，結果顯示SAP組CRP、血糖明顯高于MAP組，壞死組顯著高于無壞死組，并提出AP患者若出現空腹血糖持續超過10 mmol/L，則表明胰島β細胞分泌胰島素功能受到嚴重損傷，顯示胰腺病變范圍廣，壞死嚴重，患者預后較差或并發嚴重并發癥的可能性較大，因此，臨床在AP急性期測定血糖、CRP并結合螺旋CT對疾病評估及后期治療意義重大。有學者針對SAP患者進行研究，根據患者血糖升高程度不同分為輕度、中度、重度三組，血糖分別為6.1～11.1、＞11.1～16.7、＞16.7 mmol/L，結果顯示三組病死率及并發癥（如呼吸、泌尿系統等單一或多器官功能衰竭）發生率比較，差異均有統計學意義 （P＜0.05）；SAP初期合并高血糖患者病死率、并發癥發生率增加，提出了臨床監測及控制血糖的重要性[22]。

3 炎性因子在SM合并AP發病機制中的作用

SM是一種全身的持續性低度慢性炎癥狀態，是機體受刺激時發生的炎性反應，與一般的微生物感染所致的炎癥不同，可釋放多種炎性因子如TNF-α、IL-6、IL-18、CRP等，同時會導致體內氧化應激水平降低，最終導致炎性反應失衡，而在此基礎上合并AP，是引起和出現多器官功能衰竭甚至死亡的重要原因。CRP是肝臟產生的一種急性時相蛋白，為炎癥標記物，參與全身或局部的炎性反應，可敏感反映微炎癥狀態，CRP與SM存在的靶器官損害關系密切，影響患者疾病發展及預后[23-24]。機體受到損傷時，CRP可以保護受損細胞。Ozhan等[25]研究表明，TNF-α是AP的始動因子，介導胰腺炎癥和全身炎癥反應，在SAP患者中明顯升高，對TNF-α拮抗可以降低死亡率和減少嚴重系統并發癥的發生，故TNF-α可能是SM合并AP時促使胰腺炎重癥化的重要因素之一；也有研究表明，血清IL-6在SAP患者中濃度持續升高，動物實驗發現，降低IL-6可顯著改善胰腺的組織學評分[26]。此外，有研究顯示，血CRP在AP發病中有重要作用，CRP水平與AP的嚴重程度呈正相關，72 h內CRP＞150 mg/L常提示重癥AP及并發癥的出現，其作用主要受循環中 IL-6、TNF-α等炎性因子的調節[27]。研究發現，SM患者超敏CRP水平高于無SM者[28]，多變量分析也表明CRP與胰島素抵抗獨立相關，CRP水平隨著代謝紊亂種類的增多而線性增高[29]，故CRP也是SM合并AP發病及重癥化的重要因子。IL-18是一個有效的前炎性因子，可以促使T細胞和自然殺傷細胞的成熟，也促進細胞因子、化學因子和黏附因子的活化，其水平的增加是AP患者疾病嚴重性的生物學指標，與此同時，其在SM患者中明顯升高，可能參與SM的發病[30]。以上研究均表明，CRP、TNF-α、IL-6及IL-18是引起胰島素抵抗和SM最重要的炎性因子，胰島素抵抗和炎癥會形成惡性循環，而AP病情的發展與炎癥介質有著密切聯系，故SM合并AP時，炎性因子可能作為橋梁最終加重胰腺炎癥，甚至導致多器官功能衰竭。

綜上所述，AP與SM有著密切的聯系，高脂血癥、肥胖、高血糖等通過釋放細胞因子、改善微循環、促進并發癥的發生等，影響AP的分型、病情發展及預后，炎癥介質可能是二者聯系的一個樞紐，但SM合并AP時通過哪些環節及通道相互作用仍不清楚，尤其對怎樣預防和減少胰腺炎的重癥化，還需進一步研究。

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:A

:1009-5519（2015）12-1808-03

2015-01-29）

羅世君（1989-），女，四川內江人，主要從事口腔醫學方向研究；E-mail：398407140@qq.com。

孫勇（E-mail：2623457656@qq.com）。