卵巢癌的輸卵管起源及預防性輸卵管切除的價值

任春燕綜述，唐均英審校

（重慶醫科大學附屬第一醫院婦科，重慶400042）

卵巢癌的輸卵管起源及預防性輸卵管切除的價值

任春燕綜述，唐均英審校

（重慶醫科大學附屬第一醫院婦科，重慶400042）

卵巢腫瘤； 輸卵管/外科學； 輸卵管起源； 綜述

卵巢癌是婦科死亡率最高的惡性腫瘤，組織類型復雜，上皮性卵巢癌占90%，由于早期缺乏典型的臨床癥狀及有效的篩查手段，多數初診患者已屬晚期。紫杉醇、順鉑等一線化療藥物的出現使卵巢癌治療取得較大進步，然而晚期患者仍可能出現耐藥及疾病的復發和轉移，5年生存率仍不足40%[1]。因此，提高對早期卵巢癌的有效篩查手段及5年生存率，有賴于對卵巢癌起源的準確認識及積極有效的預防措施。本文對卵巢癌的輸卵管起源及預防性輸卵管切除在降低卵巢癌發病風險中的作用進行綜述。

1 卵巢癌的輸卵管起源及發病機制

1.1 卵巢癌新分型 二元理論根據腫瘤形態生物學、病理形態學及分子遺傳學等將卵巢癌分為2種類型[2-3]，即Ⅰ型包括低級別卵巢漿液性癌、低級別卵巢子宮內膜樣癌及卵巢透明細胞癌、黏液性癌等，經過良性-交界性-低度惡性的漸進發展過程，常見 KRAS、BRAF、ERBB2、PTEN及β-catenin等基因突變；Ⅱ型包括高級別卵巢漿液性癌、高級別卵巢子宮內膜樣癌及卵巢未分化癌和癌肉瘤等，占上皮性卵巢癌的75%以上，惡性程度高，主要涉及高頻率的TP53突變（80%以上）和BRCA異常。

1.2 高級別漿液性卵巢癌 既往將卵巢表面上皮視為卵巢癌的發源地，然而最近越來越多的臨床病理學和分子學證據顯示，輸卵管黏膜是卵巢癌尤其是高級別漿液性癌的細胞起源，主要是傘端的分泌細胞，即卵巢癌的輸卵管起源理論[3-4]。主要有以下依據：（1）在高危人群預防性附件切除的輸卵管中發現漿液性輸卵管上皮內癌（STIC）和微小浸潤癌，以及更早期的異型增生及潛在性癌前病變TP53突變[5]；在普通人群中40%～60%散發性卵巢癌和腹膜高級別漿液性癌伴有STIC，因良性病變行輸卵管切除中也存在STIC及癌前病變，與高級別漿液性癌形態相似，而卵巢表面卻未見類似病變，提示輸卵管與高級別漿液性癌有關[6]。（2）幾乎所有的STIC與高級別的漿液性癌都有相同的TP53突變，較高的細胞增殖指數及染色體的不穩定性[7]，同時也表達p16、FAS、RSF-1及cyclinE1等基因[8]。（3）高級別漿液性癌的基因表達譜與輸卵管上皮很相近，癌組織表達苗勒系統標記配對盒基因PAX8、輸卵管纖毛細胞標志微管蛋白Tubulin，而不表達間皮標記鈣視網膜蛋白Calretinin[3]。因此，認為STIC是卵巢高級別漿液性癌的前驅病變，通常有較高的TP53突變，種植于盆腔及卵巢表面或內陷至卵巢實質，繼而進展為高級別漿液性癌。

1.3 低級別漿液性或非漿液性卵巢癌 Chen等[9]研究提示低級別漿液性卵巢癌也可能起源于輸卵管，由于慢性炎癥或排卵過程中輸卵管傘端的上皮脫落種植于排卵造成的卵巢皮質破損處，形成卵巢皮質囊腫，KRAS、BRAF等基因發生突變，經過良性-交界性-惡性病變形成低級別漿液性癌。孫多祥等[10]采用免疫組織化學鏈霉菌抗生物素蛋白-過氧化物酶連結法（SP）法檢測PAX8、Tubulin和Calretinin在卵巢黏液性腫瘤和卵巢透明細胞癌中的表達提示，卵巢黏液性癌及卵巢透明細胞癌則很可能主要來源于輸卵管上皮。

盡管很多上皮性卵巢癌來源于卵巢外組織，然而不管是漿液性或非漿液性卵巢腫瘤主要長于卵巢表面及廣泛種植于網膜和腸系膜等盆腹腔器官而輸卵管相對較少，部分盆腔漿液性癌不能檢測出輸卵管病變，仍需大量的研究證實其來源及機制。其他上皮性卵巢癌的起源主要包括卵巢表面生發上皮學說、第二苗勒系統學說及干細胞學說，在未發現輸卵管病變的卵巢癌患者中則可能起源于卵巢本身、卵巢旁的第二苗勒系統或卵巢門干細胞[11]。

2 預防性輸卵管切除的價值

最新的觀點認為卵巢漿液性癌起源于輸卵管，卵巢只是繼發受累。輸卵管的惡變除了可以導致輸卵管癌外，還可導致卵巢癌、腹膜癌的發生，輸卵管學說給卵巢癌臨床篩查與預防、治療提供了新思路，預防性輸卵管切除術不僅可以預防輸卵管癌的發生，更重要的是可以預防卵巢癌的發生。

2.1 預防性輸卵管切除在有卵巢癌家族史或BRCA基因突變人群中的價值 BRCA基因突變與遺傳性卵巢癌及乳腺癌有關，普通人群一生中發生卵巢癌的概率為1.4%，如果有2名或以上的一級親屬患病，發生卵巢癌的機會將上升到7%，BRCA1突變攜帶者卵巢癌的風險為39%～60%，BRCA2為10%～27%[12]，40歲以上者明顯增加，大多數屬于高級別漿液性癌。對BRCA1/2基因突變者預防性行雙側輸卵管卵巢切除術能降低患乳腺癌約50%和卵巢癌80%～95%的發病風險[13]，因此，2014年的美國國立癌癥綜合網絡（NCCN）指南建議對高危人群（35～40歲）或完成生育要求后人群進行預防性雙附件切除[14]。但雙側卵巢切除術所致絕經在血管舒縮、骨質疏松、心血管疾病、泌尿生殖萎縮、神經精神等方面癥狀明顯，遠期可能出現冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、腦卒中、結腸癌及肺癌等并發癥[15]，嚴重影響患者生活質量。激素替代治療（HRT）時應充分考慮增加乳腺癌的潛在風險，基于這一新的卵巢癌輸卵管起源，年輕患者完成生育要求后切除輸卵管保留卵巢是一種較理想的替代選擇。

BRCA1/2基因突變同時會增加乳腺癌的發病風險，而單純切除輸卵管并不能預防乳腺癌的發病。最近也有學者提出，先行預防性輸卵管切除，待其自然絕經后行雙側卵巢切除，該方案的提出對絕經前不愿接受預防性雙側輸卵管卵巢切除的高危人群為另一種有效可行降低卵巢癌發病風險的選擇，但存在需接受二次手術及不能有效降低乳腺癌發病風險的擔憂[16-17]。Kwon等[17]比較研究對BRCA1/2基因突變攜帶者行雙側附件切除、雙側輸卵管切除及雙側輸卵管切除合并延遲性卵巢切除3種方案得出，雙側附件切除可最大限度地降低卵巢癌的發病風險，輸卵管切除合并延遲性卵巢切除可獲得最高生存質量。

2.2 預防性輸卵管切除在普通人群中的價值 普通人群因良性病變行子宮切除或其他盆腔手術同時切除輸卵管既不增加手術并發癥，同時也可以降低卵巢癌發生風險[18-19]。Falconer等[18]對1973～2009年普通人群的隊列研究表明，輸卵管切除或結扎后可降低卵巢癌的發生風險，進一步支持了卵巢癌起源于輸卵管。Morelli等[20]對79例因良性病變行全子宮切除術同時行雙側輸卵管切除，與同期79例單純子宮切除相比，在手術難度、術后激素水平、經濟花費方面差異無統計學意義（P＞0.05）。Vorwergk等[21]對540例因良性疾病行腹腔鏡手術（127例全子宮同時行輸卵管切除+423例僅行全子宮切除）的回顧性分析得出兩組圍術期并發癥、住院時間、術中出血無明顯差異，且行子宮切除同時行輸卵管切除可降低輸卵管后續潛在病變如輸卵管積水、輸卵管卵巢膿腫及輸卵管癌等二次手術的風險。

目前的研究發現，子宮內膜異位癥與卵巢透明細胞癌及子宮內膜樣癌有關[22]。Cibula等[23]對 1984～2009年13項研究薈萃分析得出，對無生育要求的婦女采用輸卵管結扎術或輸卵管切除可以降低34%的卵巢透明細胞癌、子宮內膜樣癌的發生，可能與降低經輸卵管的經血逆流的子宮內膜異位病灶通道有關。

此外，口服避孕藥物可降低卵巢癌的發病風險，時間越長保護作用越明顯，但選擇預防性輸卵管或附件切除術更有效，且可消除對患癌高風險的恐懼，解除長期隨訪所致的心理壓力，提高生活質量[24]。

也有學者對于單純行輸卵管切除預防卵巢癌持反對意見：（1）卵巢的部分血供來于子宮動脈自宮角發出的卵巢支與卵巢動脈在輸卵管-卵巢系膜內吻合形成的動脈弓，輸卵管切除術容易損傷該動脈弓從而導致卵巢的血供減少，但卵巢是雙路血供，Findley等[25]研究表明，切除輸卵管并不影響卵巢的激素水平；李飛燕等[26]觀察113例因功能失調性子宮出血行腹腔鏡下單純子宮全切術組及腹腔鏡下子宮全切聯合雙側輸卵管切除組術前及術后1、3、6個月激素水平的變化證實，同時切除輸卵管并不會加重子宮全切術對絕經前婦女卵巢功能的影響。（2）在盆腔漿液性癌（卵巢癌、輸卵管癌及腹膜癌）中，仍有約30%患者未發現 STICs等輸卵管病變[27]，可能來源于卵巢本身或其他，單純切除輸卵管并不能降低這部分患者的患癌風險。

3 小結與展望

雖然以上研究沒有明確的理論闡述卵巢癌的發病機制，但都指向一個共同的方向：卵巢癌起源于輸卵管。卵巢癌的輸卵管起源學說為婦科手術決策提供了理論基礎，對有明確卵巢癌家族史或基因風險的高危婦女完成生育要求后或35～40歲主張行輸卵管卵巢切除，或先行預防性輸卵管切除待其自然絕經后行卵巢切除，同時降低卵巢癌及乳腺癌的發病風險；普通人群中絕經前因良性病變行子宮切除術或其他盆腔手術時同時切除雙側輸卵管，絕經后行輸卵管卵巢切除術，作為降低盆腹腔漿液腺癌風險的預防方法具有重要價值，且不增加手術并發癥，并可能由此產生有效的篩查方法和敏感的腫瘤標志物。隨著人們對該理論的深入，臨床大樣本研究及循證醫學證據，一定會出現卵巢癌早期篩查、針對性治療的有效方法，提高患者的生存率。

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:A

:1009-5519（2015）12-1811-03

2015-02-13）

任春燕（1989-），女，重慶忠縣人，在讀碩士研究生，主要從事婦科腫瘤相關研究；E-mail：763949319@qq.com。

唐均英（E-mail：tjy168168@sina.com）。