細菌抗藥機制與抗生素合理應用

葉和平綜述，謝洪先審校

（璧山區人民醫院藥劑科，重慶402760）

細菌抗藥機制與抗生素合理應用

葉和平綜述，謝洪先審校

（璧山區人民醫院藥劑科，重慶402760）

抗藥性，微生物； 細菌； 抗菌藥； 綜述

細菌是世界上已知分布最廣的有機生命體，其出現遠早于人類，感染某些細菌可能導致人體的炎癥，臨床主要應用抗生素進行治療[1]。抗生素是由細菌、真菌、放線菌屬或高等動植物在生活過程中所產生的一類次級代謝產物，作用于各種具有致病作用的微生物，起到強大的抑制或殺滅作用，在極低濃度下也能夠選擇性殺滅他種生物或者抑制其功能[2]。隨著應用時間的延長及應用范圍的擴大，以及抗生素的濫用等多種因素導致多種類型的細菌產生不同程度耐藥性。細菌耐藥性的產生嚴重阻滯了多種感染性疾病的治療進展，已成為全球性的醫學熱點[3]。作者結合臨床工作經驗，參考已有文獻報道，通過闡述細菌耐藥機制，從而探討合理使用抗生素控制細菌耐藥性的方法。

1 細菌耐藥機制

1.1 細菌耐藥的分類 細菌耐藥主要有固有性耐藥和獲得性耐藥2種。固有性耐藥是指細菌自身為適應周圍生長環境，維持自身穩定，而不斷進化、變異，逐漸對某一種或幾種抗生素不再敏感，并且，這種功能改變源自相應基因改變，具有穩定性和遺傳性，不會丟失。獲得性耐藥是細菌和抗生素長期相互作用的結果，如果不再接觸抗生素，細菌的這種改變可消失；但如果耐藥基因已經轉移到染色體上，就會轉變為固有性耐藥，也就具備遺傳性，這也可能與不耐藥菌被殺滅，耐藥菌所包含的耐藥基因獲得遺傳機會有關[4]。

1.2 細菌耐藥的機制 從遺傳學角度而言，細菌耐藥性的產生可通過以下途徑實現：（1）染色體突變，直接產生耐藥性；（2）質粒的接合或轉導作用，間接轉移耐藥基因；（3）轉座子的轉錄、反轉錄，或經內切酶作用以增加結構基因產物量，通過降低細胞對抗生素的敏感性而產生耐藥作用[5]；（4）整合子與轉座子或接合性質粒的作用，水平傳播耐藥基因[6]。細菌耐藥性的生化機制具體而言有以下幾種途徑：（1）細菌通過生成鈍化酶產生耐藥。細菌在與抗生素相互作用的過程中產生能夠水解或降低抗生素活性的酶，進而獲得耐藥性。細菌產生的鈍化酶包括β-內酰胺酶、氨基糖苷修飾酶、喹諾酮類修飾酶、DNA旋轉酶等。其中常見的β-內酰胺酶通過破壞抗生素結構而產生耐藥，細菌可同時產生多種β-內酰胺酶[7]；氨基糖苷修飾酶通過減少抗生素與細菌核糖體間的結合機會而產生耐藥性[8]，常見的3類為乙酰轉移酶、磷酸轉移酶和核苷轉移酶，且每類酶具有多樣性。（2）細菌通過改變細胞膜通透性或細胞壁產生耐藥[9]。革蘭陰性菌具有外膜通透屏障，后者由蛋白（包括膜孔蛋白）、脂多糖（LPS）、磷脂等構成。細菌在接觸抗生素后，膜孔蛋白缺陷，或特異性通道的改變，或脂質雙分子層改變等使胞外膜通透性下降，不利于抗生素進入內膜靶位，進而產生耐藥。這種作用常見于革蘭陰性桿菌對青霉素及頭孢菌素的耐藥等。盡管革蘭陽性菌的細胞壁通常不被認為是抗生素通透屏障，但是分枝桿菌（如結核桿菌）細胞壁含有豐富肽聚糖-糖脂復合體，其中大量脂肪酸和分枝菌酸與阿拉伯半乳聚糖以共價鍵連接形成獨特的低通透屏障，并與多重藥物外排泵協同作用介導了分枝桿菌的天然耐藥性。（3）細菌通過膜泵外排產生耐藥[10]。當細菌胞內抗生素濃度累積到一定量，胞膜上作為藥物外輸泵的功能性膜轉運蛋白數量增加，使胞內藥物排出，減少了抗生素對細菌的影響進而產生耐藥。常見于革蘭陰性桿菌對喹諾酮及大環內酯類抗生素的耐藥。（4）細菌通過改變靶位蛋白產生耐藥[11]。細菌接觸抗生素后，通過改變與抗生素結合靶位上的靶位蛋白，使自身對抗生素的敏感性下降，進而產生耐藥。常見于耐甲氧西林的葡萄球菌。（5）細菌通過改變代謝狀態產生耐藥[12]。休眠狀態或營養缺陷的細菌可對多種抗生素產生耐藥。

2 抗生素的合理應用

對于不同病種，應對應選擇抗生素進行治療，嚴格按規定劑量、療程用藥，不擅自增加抗生素用量，不隨便延長用藥時間，更不能在療程不足時就停藥，并且盡量使用最少種類的抗生素于一個機體，相對于廣譜抗生素，優先選擇窄譜抗生素。抗生素的合理使用也適用于非人類醫學領域（如農畜牧用抗生素），動物或食源性細菌耐藥性能夠通過人類食物鏈危及人類的健康，加拿大及中國均已將食源性細菌耐藥性作為食品安全與公共健康的重要問題[13]。

2.1 杜絕濫用抗生素 細菌耐藥性的出現主要由臨床濫用抗生素而造成，抗生素的長期應用和不合理使用是導致細菌產生耐藥性的主要原因。目前，預防性使用抗生素抗感染，其效果仍然沒有十分確切的結論，但可能導致細菌耐藥甚至繼發感染，因此應避免濫用。抗生素預防使用的范圍主要包括[14]：（1）風濕熱患者；（2）風濕性或先天性心臟病患者進行手術前后；（3）感染灶切除后；（4）戰傷或復合創傷后；（5）結腸手術前；（6）嚴重燒傷后；（7）慢性支氣管炎及支氣管擴張患者。此外，作為醫務人員，應及時參加此方面相關學習，掌握抗生素使用的適應證、用藥劑量及療程、種類選擇等，既避免劑量大而導致毒性作用，也要避免劑量不足引起的病情復發，更注意避免濫用而產生耐藥[15]。醫學院及相關院校在課程方面應加強抗生素的合理使用教育，醫藥組織及專家應及時依據細菌耐藥性等相關資料制定抗生素使用指南，國家及醫院行政部門也應監督抗生素的使用并制定相關法規，藥物促銷等誘導抗生素不合理使用的行為必須受到禁止，與此同時應全民普及抗生素使用常識。

2.2 合理選擇抗生素 通過控制耐藥菌的產生，合理選擇抗生素。（1）針對致病微生物的種類而言，可以建立細菌耐藥性檢測網。在進行必要的病原學檢查的基礎上對常見致病菌行耐藥性檢測，為選擇合理的抗感染藥物提供參考依據。（2）針對患者機體狀態而言，應考慮患者基礎疾病及各器官代謝狀況，明確并盡量減輕抗生素不良反應，用藥前予以皮試，此外嚴格實行消毒隔離措施，盡量隔離耐藥菌感染區域并做好消毒措施，防止細菌的交叉感染。（3）針對藥物的抗菌作用而言，可研發新的抗生素或者優化現有抗生素。絕大多數病原菌都出現了多重耐藥性，此外，新研發的抗生素作用有限，大部分臨床應用的抗生素是20世紀40年代，新抗生素的問世逐年遞減[16]。忽略以上三加抗感染治療的難度。此外還應考慮患者的支付能力，不盲目使用價格高的抗生素，以免延誤治療進度或造成不必要的醫療糾紛等。

2.3 抗生素的聯合應用 提高療效、降低毒性、延緩或者避免細菌耐藥的產生，是聯合應用抗生素的主要目的。聯合應用不同類別抗生素是治療多重耐藥菌感染的重要選擇[17]。根據抗生素作用機制的不同，可分為4類[18]。（1）繁殖期殺菌藥[19]：β-內酰胺類、先鋒霉素族；（2）靜止期殺菌藥：氨基糖苷類、多黏菌素類；（3）速效抑菌藥：大環內酯類、四環素類、氯霉素類等；（4）慢效抑菌藥，如磺胺類。不同種類抗生素的聯合應用可產生協同、累加、無關或者拮抗作用。實驗表明，繁殖期殺菌藥與靜止期殺菌藥聯用后獲協同作用的機會增多[20]；速效抑菌劑之間聯合一般殺菌藥產生累加作用，速效與慢效抑菌劑聯用也產生累加作用；靜止期殺菌劑與速效抑菌劑聯用可產生協同和累加作用，繁殖期、靜止期殺菌劑、速效抑菌劑聯合應用，常發生協同和累加作用。

3 小 結

如今，抗生素的普及應用，導致抗生素抵抗這一嚴峻問題[21]。顯然，在抗生素的使用方法和細菌耐藥性的產生之間存在明顯的因果關系，這要求人們更為合理、嚴謹及負責地使用抗生素[22]。此外，細菌的耐藥機制較為復雜[23]，抗生素與細菌間的作用機制也相對復雜，可從遺傳學、生物化學、分子生物學等多種角度闡述，而且細菌在不斷演化過程中會逐漸完善其耐藥機制，然而對細菌耐藥機制的進一步研究有助于新的抗生素開發或現有抗生素優化[24]。因此，臨床醫務工作者應對抗生素作用機制及細菌產生耐藥的機制做到盡可能詳細的掌握，合理預防使用抗生素，避免濫用抗生素，合理聯合使用不同種類抗生素，盡量減緩和減少細菌耐藥性的產生；相關醫療衛生機構也應明確抗生素使用規范，及時施行消毒、隔離措施，積極監督醫務人員對抗生素的使用流程[25]，以降低細菌產生耐藥性的概率；普通群眾也要盡量了解抗生素的基本使用原則，以達到保護自身，減少細菌橫向傳播，減少交叉傳播的風險。因此，不僅臨床醫生、藥師面臨挑戰，公共衛生部門、醫藥工業、政府藥物審批監管機構、動物飼養者甚至患者等均面臨一大挑戰，抗生素的合理規范使用是人類面臨的長期問題，是人類與細菌之間的一場永久戰爭。必須給予足夠的重視，并且不斷探索完善細菌的耐藥機制，加大抗生素研發投入，加快研發進度，加大抗生素使用監察力度及合理使用的宣傳力度。

[1]Leung E，Weil DE，Raviglione M，et al.The WHO policy package to combat antimicrobial resistance[J].Bull World Health Organ，2011，89（5）：390-392.

[2]Hiby N，Bjarnsholt T，Givskov M，et al.Antibiotic resistance of bacterial biofilms[J].Int J Antimicrobial Agents，2010，35（4）：322-332.

[3]王俊.醫院抗生素的合理應用[J].中國社區醫師：醫學專業，2012，14（14）：13.

[4]楊羚，戴碧云，羅毓婷，等.多重耐藥菌中質粒介導喹諾酮耐藥基因的檢測和分析[J].國際醫學衛生導報，2013，19（18）：2820-2823.

[5]梁銘，朱邦勇，趙秀梅.高度耐四環素淋球菌對常見抗生素敏感性的分析[J].廣西醫科大學學報，2012，29（3）：393-394.

[6]姜慧敏.抗生素不良反應與合理用藥分析[J].臨床合理用藥雜志，2012，5（25）：79-80.

[7]Grundmann H，Klugman KP，Walsh T.A framework for global surveillance of antibiotic resistance[J].Drug Resist Updat，2011，14（2）：79-87.

[8]凌保東.鮑曼不動桿菌抗生素多重耐藥性：耐藥機制與感染治療對策[J].中國抗生素雜志，2010，35（4）：241-254.

[9]David N，Gilbert，Robert C，et al.The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2008[M].38th.USA：Antimicrobial Therapy Inc，2008：70-73.

[10]Li XZ，Nikaido H.Efflux-mediated drug resistance in bacteria：an update[J]. Drugs，2009，69（12）：1555-1623.

[11]Li XZ，Zhang L，Nikaido H.Efflux pump-mediated intrinsic drug resistance in Mycobacterium smegmatis[J].Antimicrob Agents Chemother，2004，48（7）：2415-2423.

[12]Li XZ，Nikaido N.Efflux-mediated drug resistance inbacteria：an update[J]. Drugs，2009，69（12）：1555.

[13]Turk S，Verlaine O，Gerards T，et al.New noncovalent inhibitors of penicillin-binding proteins from penicillin-resistant bacteria[J].PLoS One，2011，6（5）：e19418.

[14]黨景東，陳明.淺析細菌耐藥機制及控制對策[J].中國醫藥導刊，2011，13（7）：1238-1240.

[15]楊立仙.淺淡抗菌藥物不良反應與合理應用[J].哈爾濱醫藥，2010，23（1）：42.

[16]肖永紅.抗菌藥物合理應用體系與實踐[J].中國抗生素雜志，2009，34（增1）：109-113.

[17]王強.聯合應用抗生素治療下呼吸道感染的臨床療效觀察[J].黑龍江醫學，2014，38（8）：943-944.

[18]帥杞，盧正波.細菌耐藥機制及抗生素合理應用的研究[J].齊齊哈爾醫學院學報，2012，33（5）：608.

[19]劉娜.繁殖期殺菌劑和快速抑菌劑合用分析[J].海峽醫學，2012，24（3）：186-187.

[20]徐漢英.淺談抗生素的聯合應用[J].中國民族民間醫藥雜志，2012，21（23）：37.

[21]張巍，韓光宇.濫用抗生素催生“超級細菌”[J].中國醫藥指南，2012，10（11）：376-377.

[22]白潔云，梁桂才.循證藥學在促進臨床合理應用抗生素中的作用分析[J].中國醫藥導刊，2014，16（6）：1054-1056.

[23]陳世玲.由細菌耐藥機制探討臨床抗生素的合理應用[J].河北醫學，2013，19（3）：434-436.

[24]李公英.優化抗生素聯合應用研究[J].中國實用醫藥，2014，9（30）：152-153.

[25]邱創良.醫院醫務人員使用抗生素的知識、態度和行為調查分析[J].牡丹江醫學院學報，2014，35（4）：124-127.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.12.022

:A

:1009-5519（2015）12-1818-03

2015-01-16）

葉和平（1971-），女，重慶璧山人，主管藥師，主要從事臨床藥學相關研究；E-mail：214410979@qq.com。

謝洪先（E-mail：405459396@qq.com）。