尿清蛋白肌酐比值與冠心病危險因素的研究進展

韓根根綜述，陳慶偉審校

（重慶醫科大學第二臨床學院，重慶400010）

尿清蛋白肌酐比值與冠心病危險因素的研究進展

韓根根綜述，陳慶偉審校

（重慶醫科大學第二臨床學院，重慶400010）

白蛋白類；肌酸酐/尿；冠心病；數學計算；綜述

尿微量清蛋白（MAU）是指尿常規實驗室檢查，蛋白定性是陰性，而尿中的清蛋白含量在20～200 mg/L，健康人的尿液中清蛋白含量不超過20 mg/L。MAU最初用于糖尿病腎臟病（DKD）及高血壓腎損害的評估，是診斷早期或輕微腎臟損害的敏感指標[1-2]，其監測方法有3種：（1）收集24 h尿，測24 h尿中總的清蛋白量；（2）收集4 h或夜間8 h尿，計算單位時間尿清蛋白排泄率；（3）即刻尿清蛋白與尿肌酐的比值（ACR）。3種不同的檢測方法中，ACR更加穩定且檢測方法方便，只需要檢測單次隨機晨尿即可，故推薦使用ACR。近年來研究發現，ACR除了對慢性腎臟疾病腎功能的分期評估有重要指導價值外，還對預測冠狀動脈的狹窄程度及冠心病發病率及經皮冠狀動脈內介入治療（PCI）再灌注后心功能的變化及再狹窄、冠心病預后等方面具有重要的臨床意義[3]。隨著高脂飲食、吸煙、運動的減少、環境污染的加重，我國冠心病的發病率正在逐年上升[4-7]，對冠心病的早期預測、早期發現、早期治療就顯得格外重要，本文對ACR與冠心病的危險因素作一綜述，以指導臨床醫生及早發現冠心病及潛在風險，并早期實施正確干預，達到改善冠心病預后的目的。

1 ACR與冠心病危險因素的關系

1.1 ACR與糖尿病 一項國外研究顯示，通過對2型糖尿病患者的篩查發現，合并MAU的患者高達40%，而在中國針對糖尿病患者調查的結果更是意外，合并MAU的比例要明顯高于此結果，這可能與我國糖尿病的低知曉率、血糖的低達標率有關。而國內對2型糖尿病患者進行橫斷面研究發現，43.0%的患者有蛋白尿，其中MAU為30.4%，大量蛋白尿為12.6%[8]。MAU的形成可能是由于高糖的刺激，胰島素樣生長因子和生長激素等大量細胞因子過度表達，使本來已經異常的腎血流加重，從而導致腎小球的高灌注和高濾過，進而影響腎臟毛細血管的通透性，刺激腎系膜細胞增生，細胞外基質的沉積，且引起氧化脂質累積和炎癥，促進腎小球基底膜的膠原硬化，最終致使腎小球濾過膜上的電荷選擇性屏障受損，尿中蛋白排出增多[9]。而腎小管重吸收功能降低則是引起蛋白增加的另一重要原因，由于胰島素參與近端小管細胞重吸收清蛋白的調控過程，胰島素抵抗時清蛋白重吸收減少[10]。而且胰島素抵抗和高血糖時，腎小管管腔內和微絨毛間的轉移阻力增加和軸流速率增加影響，從而影響清蛋白重吸收。一般在經歷5～10年后1型糖尿病患者開始出現MAU，而其中約80%的患者最終發展為DKD，多數患者死亡原因為慢性腎功能衰竭；而在2型糖尿病剛被發現時約有40%的患者已經有MAU，其中多數患者死因為心血管疾病，糖尿病又被稱為冠心病的等危癥。而ACR升高的不同程度所對應的DKD分期也是不同的，而且ACR能否控制其不進入大量蛋白尿階段關系著對糖尿病預后及并發癥的進展；為此，指南建議對2型糖尿病自診斷之日起、1型糖尿病病史大于5年均應常規檢測ACR，并且每年復查，盡早發現DKD，并針對性地做出干預措施[11]。

在糖尿病患者中，ACR陽性說明可能已有早期DKD的可能，同時提示合并心血管疾病的危險性增加。ACR的升高對糖尿病患者是否合并大血管、微血管及糖尿病視網膜病變具有非常重要的意義，同時ACR升高者表明冠狀動脈可能已經發生粥樣硬化或狹窄。一項關于ACR與冠狀動脈病變程度的研究顯示，在糖尿病患者中，ACR陽性組的冠狀動脈病變積分和冠狀動脈病變血管數明顯高于ACR陰性組，糖尿病指南中ACR水平不適宜于預測冠狀動脈狹窄程度，如果降低ACR的值，那么對冠心病的嚴重程度及不良預后的預測得以明顯提高[12]；ACR水平與左心室射血分數呈明顯負相關，提示高水平的ACR可能會引起左心室功能的減退，同時如果在嚴格控制血糖的同時降低ACR可延緩心室重構并對心功能的改善也有一定幫助[1，13]；因此ACR不僅在評價冠心病的發病率上有重要作用而且在評估冠狀動脈病變的嚴重程度上同樣具有不可忽視的價值[4]。

1.2 ACR與高血壓 國外關于高血壓患者的研究發現，15%～56%高血壓患者出現ACR升高，血壓控制不佳的高血壓患者發生率更高，尤其是在合并已知心血管危險因素的患者。而國內的研究顯示在高血壓而未合并糖尿病的患者中約有66%出現MAU，ACR升高不僅可反映全身血管內皮受損，甚至對動脈粥樣硬化是否合并了缺血性心臟病也起了一定程度的推斷作用[14]；MAU升高往往先于尿檢，是反映高血壓腎損害的早期指標。

ACR可作為高血壓患者心血管疾病風險增加的早期、獨立的標志物。而高血壓出現ACR升高的可能機制[15]：（1）高血壓可引起腎小球毛細血管壓力增高，造成腎小球基底膜的損傷、孔徑增加和電荷屏障的破壞，隨著病程的發展，腎小球動脈出現硬化，腎小管出現玻璃樣變性，從而導致腎小管和腎小球功能降低，促使腎小球清蛋白漏出增加，而清蛋白在腎小管的重吸收減少，最終形成清蛋白尿；（2）腎小球毛細血管內皮細胞受到損壞，同時激活腎素-血管緊張素系統，血管緊張素Ⅰ生成增加，從而導致轉化生長因子β、血管緊張素Ⅱ、內皮素-1等多種細胞因子和血管活性因子釋放，引起腎小球基底膜結構損傷，而致使ACR升高；（3）患者血流動力學異常、脈壓差增大、血壓晝夜波動大或紊亂、血管的炎性反應等因素也可能加速MAU的形成[16]。

MAU不僅反映血管內皮功能障礙，還是高血壓腎損害的早期標志物。而現在只需留取隨機尿測定ACR即可進行高血壓腎損害的早期臨床篩查；隨著研究的進展，高血壓合并MAU患者中冠心病及心血管事件的發病率、動脈粥樣硬化斑塊的發生率明顯高于MAU陰性患者[17]。研究發現，中度高血壓患者伴有MAU較無MAU左心室肥厚患病率增加，高ACR相關的左心室肥厚獨立于年齡、高血壓、糖尿、種族、血清肌酐或吸煙，這表明心肌損傷與ACR升高水平相關[13]。高血壓或臨界高血壓合并MAU患者冠心病發生風險比未合并MAU的患者高4倍。通過冠狀動脈造影證實，在高血壓患者中，ACR升高的患者冠心病的發病率及病變程度比ACR正常者明顯增高，多根血管病變的發生率也明顯升高[16]。通過對高血壓性心臟病患者降壓治療后再對MAU進行評估。在ACR仍高的患者中，通過治療MAU，ACR下降的患者其心臟病相關性死亡、腦卒中、急性冠狀動脈綜合征的發生率較ACR持高不下者明顯降低。最后結果證實，高血壓性心臟病患者中，ACR降低的患者心腦血管事件風險較ACR居高不降者降低了30%～40%[1]，表明通過合理的治療減少MAU有助于顯著降低心腦血管事件的發生風險。這說明ACR升高可能反映了全身血管內皮功能的損傷，且內皮損傷程度與ACR升高水平顯著相關。

1.3 ACR與冠心病其他危險因素 在沒有明顯心血管疾病但合并ACR升高的2型糖尿病患者中，頸動脈內膜增厚程度明顯提高冠心病的危險分層，且頸動脈內膜中層厚度進展越快而患者未來心血管事件的風險就越更高[18]。而Kasami等[5]研究表明，在無冠心病史的糖尿病患者中，頸動脈粥樣硬化程度與冠狀動脈病變程度可能是密切相關的。在2型糖尿病MAU與心血管病危險因素的研究中顯示，血脂、血壓等多種危險因素的異常影響2型糖尿病患者MAU水平，且ACR與血脂異常、胰島素抵抗呈正相關[19]。在心血管疾病高危患者中，伴ACR升高者頸動脈粥樣硬化及外周動脈疾病的危險性均增加[20]。眾所周知，高血壓、血脂代謝紊亂是冠心病、動脈粥樣硬化的重要危險因素，糖尿病又是冠心病的等危癥，在ACR升高、高血糖、高血壓、血脂異常、高尿酸血癥等危險因素共同作用下，致使血管的內皮細胞損傷、血管修復功能受損、巨噬細胞集落刺激因子、白介素-3及粒細胞巨噬細胞集落刺激因子的增加、氧化脂質沉積及脂質斑塊形成等，促進冠狀動脈粥樣硬化的發生及冠狀動脈狹窄的進展[15，20-22]。

2 ACR與冠心病

20世紀末研究發現，在伴有微量或大量清蛋白尿的患者中，心臟缺血性改變陽性結果比正常清蛋白尿顯著升高。根據Dayan等[23]的研究，冠狀動脈鈣化評分、MAU和尿酸被確定為心血管事件及其預后的獨立預測因子，且通過冠狀動脈造影檢查后，伴ACR升高的患者有更嚴重的冠心病。Sharma等[24]研究發現，冠心病患者MAU明顯高于非冠心病患者。因此，MAU可作為篩選心血管疾病的重要生物標志物。而在無癥狀的2型糖尿病但伴有ACR升高的患者50%以上患冠心病[25]。患有冠心病的患者中ACR顯著高于無冠心病者，ACR在預測顯著冠狀動脈狹窄方面對頸動脈內中膜厚度具有附加效應。在伴有亞臨床動脈粥樣硬化的2型糖尿病患者中，ACR為顯著冠狀動脈狹窄的獨立預測因素，且ACR與心血管事件的相關性可擴展到很低的水平，如果ACR升高到一定的水平，心血管事件的發病率也會相應增高。同時ACR增加的數值與心腦血管事件風險呈顯著正相關[5，23，26]。Kim 等[27]研究證實，與 ACR陰性的患者相比，ACR陽性患者冠心病的發生率更高，校正傳統心血管危險因素后，ACR是冠心病的獨立預測因素。且在無癥狀的2型糖尿病患者中，ACR與冠心病的高風險率和較差的臨床預后相關。一項關于MAU與心肌梗死的研究證明，隨著ACR升高，急性心肌梗死1個月內的再住院率及死亡率也明顯增加，因此ACR有望成為急性心肌梗死后患者管理中常規監測的臨床生化指標[28]。MAU已成為心血管風險的一個重要預測指標[29]。對2型糖尿病合并MAU的患者行多重危險因素干預后發現，心血管病變、視網膜病變、自主神經病變的發生率下降50%。Arnl?v等[30]研究發現，男性ACR值高于3.9 mg/g和女性高于7.5 mg/g的人群患心血管疾病的風險是低ACR值人群的3倍。而腎功能與心腦血管終末事件的研究表明，尿蛋白排泄率高于200 mg/min的患者比低于200 mg/min及尿檢正常患者腎臟疾病進展和心血管事件死亡率高6倍。Olsen等[31]研究表明，尿液ACR值每上升10倍，心肌梗死和心血管死亡的風險比分別增加45.0%和97.7%。

3 ACR與支架術后再狹窄的關系

Chen等[32]研究證實，MAU水平可作為心肌血流灌注不足的獨立預測因子并且與ST段抬高心肌梗死患者急診PCI預后不良有關。艾民等[33]對PCI治療后再狹窄的研究顯示，冠心病患者支架植入術后1年支架內再狹窄與患者支架術前的ACR水平相關，ACR是支架術后再狹窄很好的預測指標，且與再狹窄的嚴重程度相關。

4 小 結

ACR常與冠心病的傳統危險因素如高血壓、糖尿病、血脂異常等伴發，ACR升高可能反映了多種冠心病危險因素的聚集，ACR與諸多危險因素具有多種共同的致動脈硬化作用，從而可能加速、惡化冠心病的動脈硬化進程、并預示預后欠佳。因此，在臨床工作中應強調對ACR的重視，尤其是在合并糖尿病、外周動脈粥樣硬化的患者，應注重早期檢測，可能有助于提高對冠心病致病機制的認識，有利于對心血管疾病患者的診斷、治療及預后評估。通過檢測ACR發現潛在病變，并在治療中積極干預，有助于延緩動脈粥樣硬化疾病的進展。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.14.013

:A

:1009-5519（2015）14-2127-03

2015-02-16）

韓根根（1986-），男，河南鄲城人，碩士研究生，主要從事老年心血管疾病研究；E-mail：hangengen@126.com。

陳慶偉（E-mail：chenqwcq@163.com）。