胰腺神經內分泌腫瘤2例報道

劉 濤，李爭艷，楊巧蓉，張 茜，方捷迪，張夢玲，易慕華

（三峽大學仁和醫院病理科，湖北 宜昌443001）

胰腺神經內分泌腫瘤2例報道

劉 濤，李爭艷，楊巧蓉，張 茜，方捷迪，張夢玲，易慕華

（三峽大學仁和醫院病理科，湖北 宜昌443001）

神經內分泌瘤；胰腺腫瘤/病理學；免疫組織化學

胰腺神經內分泌腫瘤（NENs）是起源于肽能神經元和神經內分泌細胞的復雜異質性腫瘤，其發病率較低，占所有胰腺腫瘤的1%～2%[1]。現報道NENs患者2例并進行文獻復習，對其臨床病理特征、鑒別診斷及預后影響因素進行分析，以提高對該腫瘤的認識。

1 臨床資料

收集2014年三峽大學仁和醫院最終確診為NENs的患者2例，其中1例經會診后確診。復習患者的全部病史資料。標本均經10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，蘇木精-伊紅（HE）染色，鏡下觀察。采用免疫組化SP兩步法，所用抗體Syn、CgA、CD56、PCK、PR、CD99、E-cadherin、CD10、β-catenin、S-100、Vimentin、CyclinD1、EMA、Ki-67均購自福州邁新公司。具體操作步驟按試劑盒說明書進行，二氨基聯苯胺（DAB）顯色，HE復染，各設陽性及陰性對照。

患者1，女，45歲，于2014年8月14日因“體檢發現胰腺占位入院”，取材肉眼見灰白色包塊3.5 cm×2.0cm× 2.5 cm，切開囊實性，囊性區1.8 cm×1.2 cm，囊內為紅色膠凍樣物，內壁光滑，實性區為灰白色，質軟。鏡下見瘤細胞呈腺樣、管泡狀排列，有“器官樣”結構，胞質嗜酸性、細顆粒狀，核居中，圓形或卵圓形（圖1）。部分區域呈囊性，囊內襯覆立方上皮。可見透明泡沫狀胞質的細胞，未見明顯壞死和核分裂象。本院診斷：經免疫組化顯示PCK（+）、PR（+）、S-100（+）、β-catenin膜（+）、CD99膜（+）、E-cadherin漿（+）、CyclinD1弱（+）（圖 2）、CD10（-）、Syn（-）、CgA（-）（圖3）、Vimentin（-）、EMA（-）、Ki-67（LI約2%），結合臨床、鏡下及免疫組化符合胰腺實性-假乳頭狀瘤。后經華中科技大學同濟醫院會診：NENs（WHOⅡ級）。

患者2，女，51歲，于2014年9月5日因“右下腹疼痛1 d入院”，取材肉眼見帶脂肪組織包塊5 cm×4 cm× 2 cm，部分區域見一3.0 cm×1.8 cm×2.0 cm的類圓形結節，臨床已切開，切面灰白、灰褐，實性，包膜完整。鏡下同患者1鏡下所見。本院診斷：（胰尾部）神經內分泌腫瘤（G1）。免疫組化：Syn（+）、CgA（+）（圖 4）、CD56（+）、PCK（+）、PR（+）、CD99（+）、E-cadherin（+）、CD10（+）、βcatenin膜漿（+）、S-100弱（+）、Vimentin（-）、CyclinD1（-）、EMA（-）、Ki-67（LI約2%）。

圖1 瘤細胞呈腺樣排列，有“器官樣”結構（HE，200×）

圖2 患者1的CyclinD1呈弱陽性表達（HE，200×）

圖3 患者1 CgA呈陰性表達（HE，200×）

圖4 患者2的CgA呈陽性表達（HE，100×）

2 討 論

NENs是一類發病率較低、惡性程度也較低的腫瘤。由于腫瘤細胞可以攝取胺類物質作為生物合成的前體物質，該類腫瘤以往也稱為彌散的神經內分泌系統細胞來源的腫瘤。組織學分為神經內分泌瘤（NET）、神經內分泌癌（NEC）和混合性腺神經內分泌癌（MANEC）[2]。

根據其臨床表現可分為功能性和非功能性2類，以無功能性居多，占NENs的45%～60%。前者具有激素分泌功能并表現出相應的癥狀，如頑固性低血糖、難治的消化性潰瘍等。而無功能性神經內分泌腫瘤生長過程較為緩慢，早期無明顯癥狀，主要表現為腫瘤生長的占位性病變，診斷時往往已局部或遠處轉移[3]。本文報道的患者1因體檢發現胰腺包塊入院，患者2因闌尾炎腹痛入院發現，均屬偶然發現，符合無功能性神經內分泌腫瘤的臨床表現。但因本院缺乏功能性激素類抗體，如胃泌素、胰島素、胰高血糖素等，未能用免疫組化證實。其發病的高峰年齡30～60歲，無明顯性別差異。本文2例患者的發病年齡分別為45歲及51歲，在該年齡區間內。雖然2例均為女性，但是因樣本量太小，不能提示女性發病率高。其發現率較高可能與影像學診斷技術的發展進步及現代女性在該年齡段更加注重身體健康，可偶然發現一些無癥狀的患者有關。

NENs的瘤細胞形態相對一致，核居中，圓形或卵圓形，呈實性、梁狀、腺樣、腦回狀、管泡狀或假菊形團狀排列。可見間質不同程度的纖維化，有的腫瘤甚至基本被纖維替代，只有數個腫瘤細胞散在其中。偶見透明細胞，富于脂質的空泡狀細胞。2例患者鏡下見瘤細胞呈腺樣、管泡狀排列，有“器官樣”結構，胞質嗜酸性、細顆粒狀，核居中，圓形或卵圓形。部分區域呈囊性，囊內襯覆立方上皮。未見明顯壞死和核分裂象。目前神經內分泌腫瘤尚無一個理想標記[4]，多為幾個抗體聯合檢測，表達PCK、Syn、CgA，不表達Vimentin、EMA等。但不能僅以免疫組化的表達作為診斷的依據，還要與鏡下的組織學形態相結合。本文初診為胰腺實性-假乳頭狀瘤的病例就沒有出現Syn和CgA的表達。該例患者與胰腺實性-假乳頭狀瘤的表現有許多相似的地方，如包塊為囊實性，囊性區1.8 cm×1.2 cm，囊內為紅色膠凍樣物，內壁光滑，實性區為灰白色，質軟；且都只有局部癥狀而沒有激素綜合征，鏡下均有透明泡沫狀胞質的細胞，不表達CgA及Syn等。因為NENs與腺泡細胞癌、腎透明細胞癌相比惡性程度較低，患者的預后相對較好，診斷時更要慎重。

Ki-67是一種與細胞周期和有絲分裂相關的核抗原，其陽性率通常可提示有絲分裂的活躍程度。有研究就認為Ki-67增殖指數不僅與腫瘤的診斷和治療有關，而且與腫瘤的級別高低有關，對NENs患者的預后評估密切相關[5]。按照增殖活性的不同，WHO（2010）分級系統將其分為G1、G2、G3 3個級別。2例患者Ki-67增殖指數均約為2%，術后至今無復發及轉移。轉移和鄰近器官的侵犯同樣提示該腫瘤的生物學行為為惡性。還有研究認為患者的預后與發病部位有關[6]。故推測可能與不同部位的腫瘤出現臨床癥狀的時間不同，而發現較早的可早接受治療有關。本研究患者1腫瘤發生在胰頭，患者2發生在胰尾，前者發現就較早，在45歲接受手術治療，后者51歲接受治療。但預后情況還有待更長時間的隨訪觀察。

另外，有研究報道胰腺NEC存在pl6INK4a/Cyclin Dl/RB和P53的過表達及相關的雜合性缺失，而在低級別的NET卻很少有這2條通路的異常[7]。雖然研究表明二者在遺傳學上是完全不同的個體，但是也不能完全排除低級別的NET轉化為高級別的NEC的可能[8]。因此，推測P16、CyclinD1、P53的表達可能與患者的預后有關。有研究表明CyclinD1的表達情況與患者的生存率密切相關，高表達的患者易復發[9]。這與本研究報道一致，本研究中患者1有CyclinD1的弱表達，而患者2為陰性，隨訪至今均生存狀況良好，未發生腫瘤轉移與復發。這與另外的研究結果剛好與之相反，認為CyclinD1低表達的腫瘤侵襲性強，臨床進程發展快，患者預后差[10]。但因本研究隨訪時間短、樣本量小，還不能完全說明Cy clinD1的表達情況對其預后的影響。總之，目前雖然都認為CyclinD1與腫瘤惡性程度及臨床預后相關，但高表達預后差還是低表達預后差尚未達成統一意見。

有研究表明，散發性胰腺胰島細胞瘤只有3%發生P53突變，于是推測該基因突變在胰腺NEN中可能不起主導作用[11]。而P16表達的缺失與非小細胞肺癌、食管鱗狀細胞癌、前列腺癌等腫瘤患者生存期短相關[12]。但有研究表明P16在胰腺NEN中雖有異常表達，該異常表達與患者預后相關資料欠缺[13]。出于對患者經濟方面的考慮，該研究2例患者均未做P16及P53的免疫表達。

綜上所述，NENs因其起病隱匿，診斷時多數患者已發生轉移，且因其發病率較低，在認識方面仍存在不足，較易誤診。因此，還有待對其發病機制、診斷方法及預后影響因素的進一步研究，以期為臨床提供一定的理論基礎，從而指導臨床對患者的治療。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.14.068

:C

:1009-5519（2015）14-2247-02

2015-03-30）

劉濤（1982-），男，湖北宜昌人，主要從事臨床病理診斷工作；E-mail：35249044@qq.com。

易慕華（E-mail：33784817@qq.com）。