肌酸激酶與血壓關系及其在高血壓治療中的研究進展

李永祥綜述，劉 劍審校

（重慶醫科大學附屬第一醫院心血管內科，重慶400016）

肌酸激酶與血壓關系及其在高血壓治療中的研究進展

李永祥綜述，劉 劍審校

（重慶醫科大學附屬第一醫院心血管內科，重慶400016）

肌酸激酶；血壓；高血壓；綜述

肌酸激酶（CK）是參與細胞能量代謝的重要調解酶，通常存在于人體的心臟、骨骼肌、腦等高能耗組織中，是一個與細胞內能量運轉、肌肉收縮、三磷酸腺苷（ATP）再生有直接關系的重要激酶，主要催化ATP轉移磷酰基到肌酸生成二磷酸腺苷和磷酸肌酸的一個可逆生化反應；在線粒體內膜上，ATP轉移至亞細胞位點消耗，同時通過胞漿途徑由二聚體CK迅速再生成ATP，對線粒體內ATP的生成和亞細胞位點ATP的利用進行偶合，產生比氧化磷酸化反應和糖酵解反應更為高效的能量代謝過程。CK直接參與并在上述能量代謝過程中起重要作用，能迅速為Na+/K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶、肌球蛋白輕鏈及肌球蛋白ATP酶等提供能量而參與到離子跨膜轉運、平滑肌收縮、鈉鹽重吸收等重要生理過程中，進一步產生外周血管加壓反應、加重腎鈉潴留等影響[1-4]。近年來多項研究提出了血清CK活性與血壓的獨立相關性，CK水平是預測高血壓治療效果的指標之一；同時，在2013年歐洲高血壓年會Oudman等提出了CK受體抑制劑β-胍基丙酸（β-GPA）通過競爭抑制CK在能量轉換中催化作用，可使自發性高血壓大鼠（SHR）血壓降低，為高血壓的治療提供了新的方向[5]。本文主要對目前CK與血壓關系及其在高血壓治療中的相關研究進展作一簡要綜述。

1 CK與血壓關系研究

基于流行病學調查結果，Black等[6]發現非洲黑種人的血清CK水平比白種人高50%，推測與其所伴有的快肌纖維數量（Ⅱ型肌纖維）較多有關，由此引起血清CK水平升高，提出了CK與血壓的相關性假設，建議給予高血清CK適當的干預；Brewster等[1]進一步研究認為撒哈拉以南非洲人的高CK水平可能是其血壓升高的重要因素，較高組織CK活性可以提高收縮儲備、增強腎鈉重吸收，長時間可以導致平均動脈血壓升高及左心室肥厚。Wallimann等[3]在動物試驗中發現，在SHR主動脈、左心室中CK水平是明顯升高的。CK催化能量代謝和轉運促進離子跨膜轉運、平滑肌收縮、鈉鹽重吸收等重要生理過程，血管平滑肌和心肌中CK活性增加為相應血管壁和心臟的加壓反應提供必需的能量，CK最終通過增強平滑肌和心肌的細胞能量和收縮儲備維持動脈血管張力和心臟收縮；因腎血管阻力增加和促進離子轉運，明顯加強了腎鈉潴留[4]。同時，通過減少精氨酸的生物利用度，高CK活性可抑制氮氧化物作用于血管內皮的功能[7]。上述結果表明，CK影響血壓的主要機制包含提高心血管收縮力、增加鈉鹽潴留及抑制氮氧化物的血管內皮作用等。

近年來，CK與血壓相關性在多項研究中均得到證實。Brewster等[8]在一個樣本總量為1 444例的觀察研究中提出，CK活性與血壓呈獨立相關，并提出CK依賴血管收縮性，高CK水平可增加血管阻力儲備；在調整年齡、性別、體質量指數（BMI）和種族因素后，血清CK水平增加每單位logCK，收縮壓和舒張壓分別升高8.0（95%CI 3.3～12.7）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和4.7（95%CI 1.9～7.5）mm Hg。Johnsen等[9]根據CK均值不同將其分為低、中、高3個亞組，結果表明CK升高與收縮壓和舒張壓升高呈明顯正相關，在調整年齡、性別、BMI、血糖、生理活動、飲酒、使用他汀類藥物、未控制的高血壓、血肌酐等多種混雜因素后，結論仍一致；且無論血壓控制與否，CK均值間并無明顯差異。Karamat等[10]采用實時PCR方法對女性大網膜小動脈CK-mRNA水平測定，同時測量其坐位血壓，發現標準化的CK-mRNA復制水平與網膜來源者收縮壓及舒張壓均呈正相關（相關系數0.9，95%CI 0.6～1.0），阻力動脈CK水平與動脈血壓有高度相關性。Brewster等[11]也在類似研究中發現，血壓正常的孕期女性中黑種人較白種人表現出更大的阻力動脈收縮性和更高的血管CK活動與減弱氮氧化物的血管內皮功能，分離后的阻力動脈收縮性與CK相關，且特定的CK抑制可減弱阻力動脈的收縮性。上述研究結果均表明，CK活性與血壓高度獨立相關，高CK活性對高血壓形成有重要影響。Pickering等[12]研究認為，CK和血壓之間關系，是不同纖維類型肌肉纖維的生理和代謝過程引起的附帶現象，因為Ⅱ型纖維與Ⅰ型纖維相比，血管分布密度小，血管阻力更高，胰島素敏感性低，體內含Ⅱ型纖維高的人群肥胖比例更高，更傾向于發生胰島素拮抗、糖尿病及高血壓；沒有直接證據表明高血壓患者中增高的CK直接來源于血管內皮細胞，高血壓人群中亞臨床心肌受損使血清CK水平增高造成干擾的可能性是存在的[5]。同時，在2014年 Johnsen等[13]對250例樣本的前瞻性研究中發現，盡管CK水平與血壓及高血壓發病率具有明顯相關性，但在加入了BMI進行分析后，CK水平與血壓之間相關性明顯減弱。但現有數據表明，CK與高血壓和肥胖均存在一定因果關系，CK升高、Ⅱ型肌肉纖維優勢表達者更易出現肥胖傾向[14]。Ⅱ型肌肉纖維快速收縮依賴糖酵解反應和細胞質內CK催化的能量轉運，同時減弱線粒體的葡萄糖和脂肪酸氧化能力，使得葡萄糖和脂肪酸的吸收和利用減少，促進脂質在脂肪組織的儲存和肥胖。CK抑制使肌纖維類型由Ⅱ型向Ⅰ型轉換，引起體質量降低，為CK與肥胖關系提供了進一步證據。因此，Haan等[15]認為不應加入BMI作為混雜因素來分析CK與血壓關系。同時，相關人群研究表明，肥胖和Ⅱ型糖尿病中的肌肉纖維類型是CK生理代謝的獨立相關因子，多種族人群的正常血壓和高血壓合并CK升高患者中，CK系統的代謝模式是相同的[16-17]，這些發現為CK與血壓關系的獨立相關性提出了更多的合理證據。

2 CK水平有望成為降壓過程中的預測及評估指標

研究人員在動物模型試驗中發現，高血壓發生前存在血清高CK活性，隨著高血壓進展，CK水平相應升高，在成功降壓處理后，CK水平隨之下降[18-19]；在SHR模型中，降壓治療后，血清CK水平下降[20]。Oudman等[14]研究表明，高血壓患者治療人群中，血壓控制成功患者較其他血壓控制不佳患者CK水平明顯下降，血壓控制不佳者占高CK組的72.9%，血壓控制成功者占低CK組的46.7%（P=0.004），指出繼獨立年齡、性別、BMI、空腹血糖、種族、教育水平等因素后，高CK水平是預測高血壓治療失敗的指標之一，CK水平高者更易出現血壓控制不佳。Brewster等[21]隨訪研究發現低CK水平與低血壓及暈厥發病率相關，進一步表明CK與血壓的高度相關性，且該相關性在血壓降低后仍存在。

Brewster等[22]在2012年對健康人群組織中CK活性進行了定義和校正，通過對健康白種人和黑種人高耗能組織（包括大腦、小腦、心臟、腎動脈和骨骼肌等）CK活性的測定和比較，利用混合線性回歸模型來評估不同的組織中CK活性，發現平均組織CK活性黑種人比白種人高76%（P=0.002）。

3 高血壓治療新方向:競爭性抑制CK

既往研究發現β-GPA是人和動物的一種內源性代謝產物，是一種與肌酸結構相似的氨基酸，β-GPA在細胞質內進行磷酸化，而不被線粒體攝取利用[23]；β-GPA是CK催化能量反應的有效抑制劑，可通過競爭性抑制CK的吸收從而減少CK的能量催化反應。在骨骼肌中，慢性β-GPA干預導致肌酸、磷酸肌酸和ATP濃度顯著降低，同時降低細胞質CK活性，而線粒體CK活性增加，這通常導致能量代謝從糖酵解反應向線粒體內新陳代謝轉化，導致優勢纖維類型由Ⅱ型向Ⅰ型轉化，增加葡萄糖耐量，降低骨骼肌纖維和體質量；此外，β-GPA可增加細胞脂肪酸轉運蛋白濃度和脂肪酸氧化能力，可能會導致脂肪儲存降低；β-GPA在心肌細胞中表達較少，可能與β-GPA在心肌細胞中不被線粒體利用相關，對小鼠左心室收縮壓、心排血量、心率及冠狀動脈血流量無明顯影響。β-GPA可在人體腸道吸收，與腸道質子偶聯氨基酸轉運體具有高度親和力并受其調解[24]。

動物實驗顯示，在給予β-GPA干預后，線粒體CK攝取率下降，CK催化反應和反應速度分別下降了67.0%（標準差：23.7）和46.9%（標準差：11.0），在骨骼肌、心肌中肌酸、磷酸肌酸及肌酸總量均降低[25]；體外試驗中給予β-GPA干預后，人體紅細胞肌酸轉運降低45.0%[26]。Baumgarner等[27]研究表明，在膳食中補充β-GPA后，發育期小鼠的全身和骨骼肌質量明顯低于對照組。

在2013年歐洲高血壓年會上，Oudman等在動物實驗中提出，CK受體抑制劑β-GPA通過競爭抑制CK在能量轉換中促進作用，抑制CK可降低SHR的血壓。該實驗以雄性SHR為對象，連續4周采用尾套法監測覺醒血壓[5]。結果發現，與對照組相比，CK受體抑制劑β-GPA治療顯著降低血壓：收縮壓降低42.7 mm Hg，舒張壓降低35.3 mm Hg，差異均有統計學意義（P<0.001）。在可逆性觀察中，收縮壓和舒張壓分別降低了24.1 mm Hg和21.5 mm Hg，差異均有統計學意義（P<0.001），且在停藥2周后恢復至血壓控制值。這一試驗結果與既往阻力動脈中CK表達與動脈血壓有高度相關性及β-GPA對CK的競爭性抑制等結論高度一致，抑制CK系統可能是高血壓治療的一個新靶點。

4 小 結

CK是心肌、血管平滑肌能量代謝的重要輔酶之一，其通過其參與的細胞內ATP形成及轉運系統，參與外周血管加壓反應、加重腎鈉潴留、抑制氮氧化物的血管內皮作用，從而參與高血壓的形成。CK水平與血壓升高程度呈獨立相關，且近期研究表明與高血壓發病率相關。盡管有研究指出BMI等指標對其相關性仍有一定影響，但現有數據表明，CK與高血壓和肥胖均存在一定因果關系，CK升高者更易出現肥胖傾向，將BMI作為混淆因素分析可能是無意義的。盡管對CK與高血壓相關性較為明確，但目前尚無動物實驗和人體試驗證實CK參與血壓調解的相關機制，需要更多的研究來對CK參與高血壓形成的機制及二者的對應關系做出證實。

在近期的相關研究中證實，不論血壓控制與否，CK水平與血壓相關性不變，且在降壓治療成功后，CK水平隨之降低，因而CK有望成為高血壓治療效果的預測指標之一，高血壓治療人群中，CK水平高者更易出現控制不佳。盡管目前部分研究對于正常基線的CK水平進行了定義，但需要更多的多中心大樣本研究。

β-GPA作為CK參與能量代謝及轉運的有效競爭抑制劑，可能通過調節心肌收縮力及鈉潴留等來降低血壓，且在動物試驗中起到了較好地降低收縮壓及舒張壓的目的，這為高血壓的治療提供了一個新的方向。值得注意的是，盡管β-GPA被證實可在人體吸收和利用，但目前的研究仍處于動物試驗階段，仍缺乏更多的人體試驗數據。同時動物實驗提示β-GPA使用對全身及骨骼肌等發育有明顯影響，由于CK在人體重要組織器官的廣泛存在，需要更多研究去證實CK抑制的安全性及有效性。

[1]Brewster LM，Clark JF，van Montfrans GA.Is greater tissue activity of creatine kinase the genetic factor increasing hypertension risk in black people of sub-Saharan African descent?[J].J Hypertens，2000，18（11）：1537-1544.

[2]Saks V，Kaambre T，Guzun R，et al.The creatine kinase phosphotransfer network：thermodynamic and kinetic considerations，the impact of the mitochondrial outer membrane and modelling approaches[J].Subcell Biochem，2007，46：27-65.

[3]Wallimann T，Dolder M，Schlattner U，et al.Some new aspects of creatine kinase（CK）：compartmentation，structure，function and regulation for cellular and mitochondrial bioenergetics and physiology[J].Biofactors，1998，8（3/4）：229-234.

[4]Greger R.Physiology of renal sodium transport[J].Am J Med Sci，2000，319（1）：51-62.

[5]國際循環網.肌酸激酶抑制成為高血壓治療新靶點[R].米蘭：歐洲高血壓科學年會，2013.

[6]Black HR，Quallich H，Gareleck CB.Racial differences in serum creatine kinase levels[J].Am J Med，1986，81（3）：479-487.

[7]Wu G，Morris SM Jr.Arginine metabolism：nitric oxide and beyond[J]. Biochem J，1998，336（Pt 1）：1-17.

[8]Brewster LM，Mairuhu G，Bindraban NR，et al.Creatine kinase activity is associated with blood pressure[J].Circulation，2006，114（19）：2034-2039.

[9]Johnsen SH，Lilleng H，Wilsgaard T，et al.Creatine kinase activity and blood pressure in a normal population：the Troms? study[J].J Hypertens，2011，29（1）：36-42.

[10]Karamat FA，Oudman I，Ris-Stalpers C，et al.Resistance artery creatine kinase mRNA and blood pressure in humans[J].Hypertension，2014，63（1）：68-73.

[11]Brewster LM，Taherzadeh Z，Volger S，et al.Ethnic differences in resistance artery contractility of normotensive pregnant women[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol，2010，299（2）：431-436.

[12]Pickering TG.Muscular hypertension：is creatine kinase responsible for hypertension in Blacks?[J].J Clin Hypertens（Greenwich），2008，10（1）：73-76.

[13]Johnsen SH，Lilleng H，Bekkelund SI.Creatine kinase as predictor of blood pressure and hype-rtension.Is it all about body mass index?A follow-up study of 250 patients[J].J Clin Hypertens（Greenwich），2014，16（11）：820-826.

[14]Oudman I，Kewalbansingh PV，van Valkengoed I，et al.Creatine kinase is associated with failure of hypertension treatment[J].J Hypertens，2013，31（5）：1025-1031.

[15]Haan YC，van Montfrans GA，Brewster LM.The high creatine kinase phenotype is hypertension-and obesity-prone[J].J Clin Hypertions（Greenwich），2015，17（4）：322.

[16]Brewster LM，van Bree S，Reijneveld JC，et al.Hypertension risk in idiopathic hyperCKemia[J].J Neurol，2008，255（1）：11-15.

[17]He J，Watkins S，Kelley DE.Skeletal muscle lipid content and oxidative enzyme activity in relation to muscle fiber type in type 2 diabetes and obesity[J].Diabetes，2001，50（4）：817-823.

[18]Seccia TM，Atlante A，Vulpis V，et al.Mitochondrial energy metabolism in the left ventricular tissue of spontaneously hypertensive rats：abnormalities in both adeninenucleotide and phosphate translocators and enzyme adenylate-kinase and creatine-phosphokinase activities[J].Clin Exp Hypertens，1998，20（3）：345-358.

[19]Jin X，Xia L，Wang LS，et al.Differential protein expression in hypertrophic heart with and without hypertension in spontaneously hypertensive rats[J].Proteomics，2006，6（6）：1948-1956.

[20]Clark JF，Radda GK，Boehm EA.The effects of anti-hypertensive therapy on the structural，mechanical and metabolic properties of the rat aorta[J].J Muscle Res Cell Motil，2000，21（3）：255-267.

[21]Brewster LM，Mairuhu G，Ganzeboom K，et al.Low creatine kinase is associated with a high population incidence of fainting[J].Clin Auton Res，2009，19（4）：231-236.

[22]Brewster LM，Coronel CM，Sluiter W，et al.Ethnic differences in tissue creatine kinase activity：an observational study[J].PLoS One，2012，7（3）：e32471.

[23]Oudman I，Clark JF，Brewster LM.The effect of the creatine analogue betaguanidineopropionic acid on energy metabolism：a systematic review[J]. PLoS One，2013，8（1）：e52879.

[24]Metzner L，Dorn M，Markwardt F，et al．The orally active antihyperglycemic drug beta-guanidinopropionic acid is transported by the human protoncoupled amino acid transporter hPAT1[J].Mol Pharm，2009，6（3）：1006-1011．

[25]Ku CP，Passow H.Creatine and creatinine transport in old and young human red blood cells[J].Biochim Biophys Acta，1980，600（1）：212-227.

[26]Horn M，Remkes H，Stromer H，et al.Chronic phosphocreatine depletion by the creatine analogue beta-guanidinopropionate is associated with increased mortality and loss of ATP in rats after myocardial infarction[J]. Circulation，2001，104（15）：1844-1849.

[27]Baumgarner BL，Nagle AM，Quinn MR，et al.Dietary supplementation of β-guanidinopropionic acid（βGPA）reduces whole-body and skeletal muscle growth in young CD-1 mice[J].Mol Cell Biochem，2015，403（1/2）：277-285.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.14.019

:A

:1009-5519（2015）14-2143-04

2015-02-09）

李永祥（1990-），重慶江津人，在讀碩士研究生，主要從事心血管疾病相關研究；E-mail：liyongxiangde@126.com。

劉劍（E-mail：liujian819@126.com）。