普通變異型免疫缺陷病合并肝硬化1例并文獻復習

謝傳美，袁國華

(川北醫學院附屬醫院風濕科，四川 南充　637000)

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普通變異型免疫缺陷病合并肝硬化1例并文獻復習

謝傳美，袁國華

(川北醫學院附屬醫院風濕科，四川 南充637000)

【摘要】目的：討論普通變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency disease, CVID)的發病機制、臨床表現及治療方法。方法：報道1例普通變異型免疫缺陷病合并肝硬化患者并復習相關文獻。結果：普通變異型免疫缺陷病是臨床少見病，易誤診，病因不清，臨床表現復雜，部分患者病程中可出現肝功能異常，甚至并發肝硬化。結論：臨床反復感染的患者應考慮CVID的可能，須進一步作血漿免疫球蛋白的檢測確診。對已經確診患者定期補充靜脈丙種球蛋白，同時還應定期檢查肝功能。

【關鍵詞】普通變異型免疫缺陷病；肝硬化；肝功能

普通變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency disease，CVID)是一個特發的、非X-性連鎖、獲得性的、遲發型的低丙種球蛋白血癥性疾病，臨床以反復感染為主要表現，并發肝硬化少見。現將本院收治的1例因并發肝硬化死亡的CVID患者報告如下。

1資料和方法

患者，男，65歲，因“關節痛、乏力1月，發熱、腹瀉20 d”入院。患者2年前開始出現反復腹瀉及重癥肺部感染，多次就診于全國多家大醫院，病因不明。入院前1個月開始出現關節痛，明顯乏力，不能翻身起床，20 d前出現腹瀉、發熱。12年前患“重癥肌無力”，9年前反復口腔扁平苔蘚。入院查體：抬入病房，T38 ℃，P104次/min，R20次/min，BP 104/65 mmHg，淺表淋巴結未捫及腫大，口腔無潰瘍，心臟不大，聽診節律整齊，未聞及雜音，雙肺聽診可聞及廣泛濕羅音，肝脾肋下未捫及，右手第2、3掌指關節，左手第1指掌指關節、第2指近指關節壓痛，四肢遠端、近端肌力均Ⅳ級，肌肉無壓痛。入院后實驗室檢查：血常規WBC7.13×109/L，淋巴細胞百分比下降：14.6%，HB146 g/L，PLT135×109/L，肝功能：ALT32.7U/L，AST60.1U/L，甲乙丙肝炎病毒(-)，HIV(-)，細胞免疫示CD4+T 細胞絕對值下降：290個/μL，血漿IgA、IgG、IgM均明顯下降，分別為：87 mg/L、41.7 mg/L、1.07 mg/L，肺部CT顯示雙肺下葉感染，類風濕因子(RF)、抗核抗體(ANA)均陰性，腹部B超僅示脾大：7.0 cm×4.8 cm。入院后診斷為普通變異型免疫缺陷病、肺部感染。經抗感染、靜脈丙種球蛋白治療后，患者肺部感染控制，肌力完全恢復，可自由行走，病情明顯好轉出院。以后每隔3個月注射靜脈丙種球蛋白劑量為400 mg﹒kg-1﹒d-1，共4 d，并監測血常規、肝腎功能及血漿球蛋白水平，患者未再發生明顯感染，生活如常人，肝功能也無異常。3年半后常規檢查發現肝酶明顯升高，查甲乙丙丁戊肝炎病毒、EB病毒無異常，B超檢查也無明顯發現，經保肝治療后肝酶恢復正常。半年后再次出現肝酶升高并伴有黃疸，CT發現肝硬化、脾大、門脈高壓、腹水，在半年后因肝衰竭死亡。

2討論

CVID是一種獲得性的免疫缺陷病，以反復感染為特征。典型的表現是低水平的血漿IgG和IgA，但有50%的病人也伴隨有IgM的減少和T淋巴細胞功能異常，約20%發展為自身免疫性疾病。

2.1　發病機制

CVID確切的病因不清楚，但B淋巴細胞的分化異常是CVID最重要的病理過程已得到證實。研究顯示，B細胞表面分子表達缺陷使第二信號途徑異常，導致蛋白酶C活化及酪氨酸酶氧化磷酸化受阻[1]。因此，當B細胞受抗原刺激后，即使有正常的T細胞存在，仍不能進一步分化。此外，CVID的免疫異常也有其分子基礎。Yong等[2]研究發現，CVID患者有誘導性共刺激分子(the inducible costimulator , ICOS)基因突變。而ICOS主要表達于活化的T細胞表面，在記憶B細胞的形成中起了重要作用。除B細胞功能缺陷外，CVID患者同樣存在T細胞功能缺陷。Litzman等[3]認為，CVID與長期的T細胞活化與CD4+T細胞數量的減少有關，且T細胞的活化與血漿sCD14、sCD25高水平相關。正是這些B、T細胞功能的缺陷導致了CVID患者臨床反復感染的結果。同其它免疫性疾病一樣，CVID同樣具有遺傳學基礎。Rezaei等[4]發現，CVID患者細胞因子如IL-2、IL-12、TGF-β、γ-干擾素的單核苷酸多態性在CVID病理過程中也起了重要作用。

2.2　臨床表現

CVID臨床相對少見，患病率為6～12/100 000，易誤診。本例患者2年內就診多家醫院均未得到明確診斷，可能與醫生對疾病的了解甚少有關。雖然CVID是一種獲得性免疫缺陷病，但大部分專家認為：免疫缺陷可能在出生時即存在。當感染(如風疹、EB病毒)誘導后才出現相關癥狀。大部分患者在20～40歲出現癥狀[5]。發病中位年齡男性為26.9歲，女性為35.2歲，也有7～67歲的一些個案報道。本例患者63歲才出現免疫缺陷相關癥狀，發病相對較晚。臨床觀察發現，除反復感染外，CVID腫瘤的發生率也顯著升高，男性較正常人增高8倍，女性甚至增高13倍。其中，非霍奇金淋巴瘤占到了50%，胃腺癌占28%，結腸癌占18%。腫瘤在50～60歲時最易出現。此外，CVID患者約20%易發展為自身免疫性疾病，男女比例為1∶2。特發性血小板減少性紫癜是最為常見的，其次為自身免疫性溶血性貧血和類風濕關節炎。系統性紅斑狼瘡、原發性膽管炎也有相關報道。活化的調節T細胞的水平上升、異常細胞因子的產生導致對自身應答的B細胞產生，這可能是自身免疫性疾病的基礎[6-8]。CVID患者有不同于類風濕關節炎的多關節受累表現，表現為多關節疼痛，但無皮下結節及骨破壞，輸注丙種球蛋白后可以改善[9-10]。本例患者入院時關節癥狀明顯，予丙種球蛋白治療后關節病變改善顯著。

遺憾的是，本例患者最終因并發肝硬化死亡。Ward等[11]在牛津拉德克利夫醫院建立了CVID患者數據庫，收集所有患者臨床及實驗室資料，并隨訪了20年。結果發現，108例CVID病人中有47例在病程中出現了不同程度的肝功能異常，以堿性磷酸酶的升高最為顯著。進一步分析病因包括：肝內膽管梗阻、炎性肉芽腫、淋巴細胞增殖所致自身免疫性疾病或惡性腫瘤、腸炎所致維生素等營養物質吸收障礙導致骨質疏松從而引起ALP的升高、反復輸注丙種球蛋白感染肝炎病毒，如HCV[12]，以及與本病無關的酒精肝。在有肝功能異常的患者中，16例做了肝活檢。病理學上表現為：纖維化、匯管區炎癥、小葉炎癥、脂肪變、結節樣增生。肝結節樣增生病因不明，可多年無癥狀或僅表現為ALP升高，再逐漸出現肝硬化、門脈高壓等表現。臨床觀察發現，肝結節樣增生患者更易發生并發癥，特別是淋巴細胞增殖性腫瘤，表明淋巴細胞增殖是炎癥進展的一個重要部分。Ziol等[13]也在肝結節樣增生患者肝竇周圍發現有CD8+T細胞的存在。表明肝結節樣增生可能是血竇內皮細胞周圍細胞毒T細胞增殖的結果。通過多年隨訪也證實肝功能異常與靜脈丙種球蛋白的使用無關。

2.3　診斷

臨床反復感染的患者應作血漿丙種球蛋白的檢測，若存在低丙種球蛋白血癥，排除原發性免疫缺陷病及其它繼發因素即可診斷。

2.4　治療

CVID治療以補充靜脈丙種球蛋白為主，目前主張3～4周1次，劑量為400 mg/kg，但本例患者每3個月補充1次，劑量為400 mg﹒kg-1﹒d-1，連續4 d的治療病情也控制理想。靜脈丙種球蛋白為生物制品，易發生過敏反應，為防止過敏反應，輸注前需檢測血漿IgA抗體，如抗體陽性，應使用低水平IgA的靜脈丙種球蛋白，目前美國的標準是<10 μg/mL。同時，因為反復靜脈丙種球蛋白的應用，HCV感染風險增加，專家建議8～12周檢測1次肝功能[12，14]。然而，目前對肝結節樣增生無特殊治療，重在控制并發癥。故建議早期內窺鏡檢查確定食道靜脈曲張的存在顯得非常重要，而超聲檢查并無太大的幫助，因為沒有肝結節樣增生的CVID患者也可能有脾大。所以對ALP升高患者，肝功能檢測次數應更多，以便早期尋找肝功能異常的原因，包括肝活檢。本例患者即在常規檢查中發現肝功能異常，并進一步做CT發現了肝硬化的存在。但遺憾的是在發現肝功能異常的早期未能及時進行肝活檢。

總之，對臨床反復感染的患者應考慮CVID的可能，及時進行血漿免疫球蛋白的檢測以確診，以期早期診斷及時補充靜脈丙種球蛋白防止感染，延長患者生存期。

參考文獻

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(學術編輯：劉劍平)

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A case report of common variable immunodeficiency disease with cirrhosis and literature review

XIE Chuan-mei,YUAN Guo-hua

(DepartmentofImmunology,AffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan,China)

【Abstract】Objective：To explore the pathogenesis, clinical manifestations and treatment of common variable immunodeficiency disease(CVID).Methods：A case of common variable immunodeficiency disease with cirrhosis was reported and related literature was reviewed.Results：CVID was rare,often misdiagnosed, unclear pathogeny and complicated clinical manifestations. Some patients may appear abnormal liver function, or even cirrhosis in the disease progression.Conclusion：Clinical recurrent infections should consider the possibility of CVID, which is confirmed by further detection of serum immunoglobulin. Patients who have been diagnosed CVID need intravenous gamma globulin periodically and liver function examination regularly.

【Key words】Common variable immunodeficiency disease(CVID);Cirrhosis;Liver function

作者簡介：仲小玲(1954-)，女，江蘇如皋人，主任醫師，主要從事高壓氧治療方面的工作與研究。E-mail: 18971556652@189.cn

收稿日期：2015-03-20

doi：10.3969/j.issn.1005-3697.2015.06.18

【中圖分類號】

【文章編號】1005-3697(2015)06-0807-03R593

【文獻標志碼】A