斑蝥酸鈉維生素B6注射液聯合介入栓塞化療治療中晚期原發性肝癌48例療效評價

魏玉芳，武紀生，霍志剛，賈震宇，齊姍姍，王旭旭

（河北省石家莊市中醫院，河北 石家莊 050051）

斑蝥酸鈉維生素B6注射液聯合介入栓塞化療治療中晚期原發性肝癌48例療效評價

魏玉芳，武紀生，霍志剛，賈震宇，齊姍姍，王旭旭

（河北省石家莊市中醫院，河北 石家莊 050051）

目的 探討斑蝥酸鈉維生素B6注射液聯合經導管肝動脈化療栓塞(TACE)治療不能手術中晚期原發性肝癌(PHC)患者的近遠期臨床療效與安全性。方法 將2010年至2011年9月收治的92例中晚期PHC患者隨機單盲分為觀察組和對照組，觀察組(48例)在行TACE基礎上聯合灌注斑蝥素維生素B6注射液，對照組(44例)僅行TACE，藥物劑量加倍，TACE均行3個周期，對比兩組近期療效、毒副反應發生率及3年遠期生存率。結果 近期療效中，觀察組總體有效率和臨床獲益率均高于對照組（2=1．460，P=0．227；fisher，P=0．302）；觀察組毒副反應發生率及反應程度略低于對照組，觀察組胃腸道反應發生率明顯低于對照組（2=4．078，P=0．043）；觀察組腫瘤復發率低于對照組（2=1．435，P=0．231），平均生存時間長于對照組（t=1．303，P=0．196），36個月生存率高于對照組（2=0．971，P=0．324），兩組生存時間分布有明顯差異(2=47．346，P＜0．01）。結論 對不能手術的中晚期PHC患者在TACE基礎上聯合使用斑蝥酸鈉維生素B6注射液，具有延長生存時間、提高遠期生存率的趨勢，且能夠降低化療藥物劑量，減少毒副反應。

原發性肝癌；導管肝動脈化療栓塞；斑蝥酸鈉維生素B6注射液；生存率；生存時間

早期原發性肝癌(PHC)以外科手術療效最佳，但臨床發現多數患者已處于中晚期，約80%的患者已失去手術機會。經導管肝動脈化療栓塞(TACE)已被公認為中晚期PHC的首選治療手段[1]。TACE術雖具備類似外科切除作用，但栓塞化療往往不能徹底殺死腫瘤細胞，肝內腫瘤血管可再生造成腫瘤復發。多項研究表明，中晚期PHC行TACE術后5年生存率僅10%左右[2]。近年研究證明，斑蝥素可抑制腫瘤細胞蛋白質和核酸合成，對胃癌、食管癌、大腸癌、肺癌等惡性腫瘤的輔助治療效果顯著[3]。自2009年始，筆者在TACE術中聯合使用斑蝥酸鈉維生素B6注射液，并對其療效進行了隨訪研究。現報道如下。

1 資料與方法

1．1 一般資料

選取我院2010年至2011年9月收治的中晚期PHC患者。入選標準：PHC經CT或MRI和（或）肝穿刺病理學檢查診斷，瘤體靠近血管或膽管不適宜R0切除者；肝功能Child-Pugh分級A級或B級；卡氏生活質量評分(KPS評分)大于70分；預計生存期在3個月以上。排除標準：瘤體數目3個以上，伴門靜脈瘤栓或肝外遠處轉移；Child-Pugh分級為 C級者；合并心、腦、腎、骨髓功能障礙者；糖尿病患者。PHC診斷及分級標準參照中國抗癌協會肝癌專業委員會修訂的原發性肝癌臨床診斷標準[4]。入組PHC患者92例，其中男61例，女 31例；年齡45～71歲，平均（58．6± 6．8）歲；結節型（3 cm≤瘤體直徑＜5 cm）33例，塊狀型（5 cm≤瘤體直徑 ＜10 cm）37例，巨塊型（瘤體直徑≥10 cm）22例；單發性瘤體 27例，多發性 65例；肝功能 Child-Pugh分級為 A級45例，B級 47例；甲胎蛋白（AFP）呈高濃度陽性（放射免疫法，AFP＞400 μg／L）者71例；既往有乙肝病史20例；合并動靜脈瘺15例；KPS評分71～80分，平均（74．8±5．4）分。患者按隨機單盲表分為觀察組和對照組，兩組患者基本信息見表1，未見顯著性差異（P＞0．05），具可比性。

表1 兩組患者基本信息比較

1．2 方法

觀察組采用血管造影機（法國Innova 2100-IQ）行 Seldinger技術，于右側股動脈穿刺，將導管送至腸系膜上動脈，注入碘佛醇造影，明確腫瘤供血血管，然后超選擇插管至腫瘤供血動脈，經導管注入化學治療（簡稱化療）藥物，方案包括5-氟尿嘧啶注射液(5-Fu，規格為10 mL∶40 mg氟尿嘧啶，沈陽藥大雷允上藥業有限責任公司，國藥準字H21023380)150 mg／m2、注射用表柔比星(EPI，規格為 10 mg，輝瑞制藥＜無錫＞有限公司，國藥準字H20000496)30 mg／m2、絲裂霉素(MMC，規格為每支10 mg，浙江海正藥業股份有限公司，國藥準字H33020854)5 mg、斑蝥酸鈉維生素B6注射液（規格為5 mL∶0．05 mg，貴州柏強制藥有限公司，國藥準字H20053862）80 mL，灌注后以碘化油并結合明膠海綿進行栓塞化療。對于合并肝動靜脈瘺者，先用明膠海綿將瘺栓塞再行上述操作。每30 d為1個周期，每次結束前復查腹部強化CT，據瘤體改變再次行超選擇動脈灌注并栓塞化療，共治療3個周期。此外，對于乙肝患者，需同時進行抗病毒治療，將病毒載量控制在1×103拷貝／毫升以下。對照組灌注化療方案除不用斑蝥酸鈉維生素B6注射液外，其余均同觀察組，劑量5-Fu 300 mg／m2，EPI 60 mg／m2，MMC 10 mg，采用0．9%氯化鈉注射液稀釋后實施灌注。

1．3 觀察指標

療效判定[5]：以螺距為5 mm的螺旋CT與治療前后行腹部平掃。完全緩解(CR)為所有病灶消失；部分緩解(PR)為病灶長徑總和縮小50%，目標病灶呈中央凝固性壞死或空洞；穩定(SD)為病灶長徑總和縮小不足50%，中央未見有壞死；進展(PD)為原位病灶增長長徑總和大于20%或出現新病灶。總有效=CR+PR，臨床獲益=CR+PR+SD。

毒副反應：參照美國國立癌癥研究所NCI-CTCAE 3．0版標準記錄藥物毒副反應。毒副反應級別分為0度(無)、Ⅰ度(輕度)、Ⅱ度(中度)、Ⅲ度(重度)、Ⅳ度(威脅患者生命)。

生存分析：TACE術后隨訪36個月，記錄復發例數、生存時間與生存率。

1．4 統計學處理

數據處理采用SPSS 19．0軟件，組間生存時間比較采用 t檢驗，毒副反應發生率比較采用 χ2檢驗或fisher精確概率法，組間療效比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗，生存曲線描繪采用Kaplan-Meier法，生存時間分布比較采用Log-rank檢驗。P＜0．05為差別有統計學意義。

2 結果

2．1 療效

見表2。兩組患者均完成3個周期栓塞化療，化療后患者腹腔積液減少，腹部疼痛程度緩解，食欲增加。復查CT顯示，觀察組1例單發瘤體消失，臨床判定達到CR；對照組無CR病例。兩組療效構成無明顯差異，觀察組總有效率和臨床獲益率均高于對照組，但差異均無統計學意義（P＞0．05）。

表2 兩組患者化療結束后療效比較[例（%）]

2．2 毒副反應

見表3。觀察組毒副反應總發生率及反應程度略低于對照組，觀察組胃腸道反應發生率明顯低于對照組（P＜0．05）。化療中Ⅱ度以上骨髓抑制、胃腸道反應、肝腎功能損害分別給予升白、止吐、保肝藥物緩解，其中對照組2例患者使用人重組粒細胞集落刺激因子；腹痛、一過性發熱等TACE術特發性栓塞綜合征，均給予止痛、降溫處理后好轉；對部分心律失常者，予磷酸肌酸營養心肌后癥狀緩解。

表3 兩組患者治療期間毒副反應發生情況比較[例（%）]

2．3 生存情況

見表 4及圖1。隨訪中，觀察組丟失3例，中位生存時間24個月；對照組丟失2例，中位生存時間22個月。觀察組復發率低于對照組，平均生存時間長于對照組，12，24，36個月生存率均高于對照組，上述指標差異均無統計學意義（P＞0．05）。兩組患者治療完成后生存時間分布有明顯差異(χ2=47．346，P＜0．01）。

表4 兩組患者復發和生存情況比較[例（%）]

圖1 兩組患者治療完成后生存曲線比較

3 討論

肝癌主要是由肝動脈分出的腫瘤滋養血管供應整個瘤體，阻塞供血動脈，癌細胞則擴展緩慢。在阻塞動脈時灌注化療藥物實施栓塞性化療，可有效提高化療藥物濃度，避免了肝臟的首過消除效應，較全身使用抗腫瘤藥物具有比較優勢，可明顯提高患者帶瘤生存期，因此對不適宜手術切除的中晚期PHC患者而言，TACE是較理想的姑息性治療方案。但缺氧可以上調血管生成因子水平并刺激肝臟腫瘤細胞生長[6]，即便實施多次栓塞性化療仍不能徹底殺滅腫瘤，尤其是周邊腫瘤，腫瘤內血管再生長后極易引起復發、轉移，遠期療效不佳[7]；且肝癌患者本身肝功能受損，免疫功能減弱，實施TACE術后，栓塞后的肝臟灌注不足，加之化療藥物在殺滅腫瘤細胞的同時，作用于肝細胞及會造成一過性肝損害，且對正常組織器官有不同程度損傷[8]。因此，提高TACE術臨床療效，減輕栓塞化療后的毒副反應一直是臨床關注的重點。

本研究中，栓塞性化療采用的5-FU+EPI+MMC是臨床治療胃腸道腫瘤的一線方案。5-FU為嘧啶類一線抗腫瘤藥物，可抑制嘧啶核苷酸限速酶-胸苷酸合成酶的活性，能阻斷脫氧核糖烏苷酸細胞內胸苷酸合成酶轉化為胸苷酸，進而干擾腫瘤細胞DNA的合成[9]。EPI為半合成蒽環類非特異性化療藥物，可直接嵌入DNA堿基對，阻礙DNA復制與轉錄，在G2期終止有絲分裂，同時還能破壞腫瘤細胞膜及亞細胞器的結構與功能[10]。MMC屬細胞周期非特異性抗腫瘤藥物，其烷化活性基團可與腫瘤細胞DNA鏈交叉連結，并活化終末剪切酶Caspase-3和 Caspase-8，解聚DNA，也可下調凋亡抑制蛋白FLIP基因mRNA水平，加速癌細胞凋亡[11]。白云磊[12]采用該方案行 TACE治療，近期臨床有效率47．3% ～59．4%。本研究中經3個周期TACE后，近期有效率為50．00%。

斑蝥酸鈉維生素B6注射液是由斑蝥素與維生素B6配制而成的抗腫瘤復方制劑。斑蝥素是從斑蝥體內提取的一種單萜烯類物質，既往研究表明，其可抑制腫瘤細胞核酸代謝和蛋白質合成，減少腫瘤細胞對氨基酸的攝取，影響RNA和DNA的生物合成；刺激巨噬細胞、淋巴細胞和多形核白細胞產生白細胞介素，提高機體體液免疫，且增強吞噬細胞對腫瘤細胞的殺傷作用[12]。斑螫素能有效刺激骨髓活性，具有獨特的升白細胞的作用[13]。武振明等[14]通過斑蝥素聯合介入化療治療中晚期肝癌，結果顯示斑蝥素組近期總體有效率（75．6%）與24個月生存率（29．3%）遠高于對照組（48．7%和17．7%）。本研究結果表明，觀察組近期總體有效率和臨床獲益率均高于對照組，帶瘤生存時間、36個月生存率均高于對照組，術后CT結果顯示觀察組腫瘤新生血管明顯減少，減少了腫瘤的復發轉移者，說明TACE術中應用斑蝥素并化療藥物減半的近遠期療效亦能達到甚至優于對照組水平。同時，由于觀察組化療藥物劑量減半，化療毒副反應較對照組有所下降，尤其表現在觀察組白細胞下降比例與胃腸道反應比例較對照組低15%以上。

綜上所述，斑蝥酸鈉維生素B6注射液在化療中可發揮減毒增效作用，對不能手術的中晚期PHC患者在TACE基礎上聯合使用斑蝥素具有延長生存時間、提高遠期生存率的趨勢，且能夠降低化療藥物劑量，減少藥物毒副反應。

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R969.4；R979.1

A

1006-4931(2015)05-0072-03

2014-10-27)