CYP2A6基因多態性與晚期腫瘤患者S-1化療獲益關系的Meta分析

屈　濤, 張弘綱, 崔成旭, 楊　林

(中國醫學科學院 腫瘤醫院 內科, 北京, 100021)

CYP2A6基因多態性與晚期腫瘤患者S-1化療獲益關系的Meta分析

屈濤, 張弘綱, 崔成旭, 楊林

(中國醫學科學院 腫瘤醫院 內科, 北京, 100021)

摘要:目的運用系統回顧和Meta分析的方法評價CYP2A6基因多態性與S-1化療獲益的關系。方法檢索Pubmed、CNKI、CBM和萬方中文數據庫，按照納入和排除標準篩選關于CYP2A6基因與S-1化療獲益相關的病例對照研究或隊列研究，檢索時限為數據庫建庫至2014年6月。使用RevMan 5.3和Stata 11.2進行統計分析。結果共納入7篇文獻進入分析，文獻質量評價結果顯示納入研究質量良好。一般資料結果顯示，在東方人種中，CYP2A6*1/*1(W/W)頻率平均為25.6%；CYP2A6*4A,*7,*9,*10存在一種突變(W/V)頻率平均為48.8%, CYP2A6*4A,*7,*9,*10存在2種突變(V/V)頻率平均為25.6%。Meta分析發現: ① 突變型V/V與野生型W/W及突變型W/V患者的S-1化療敏感性差異有統計學意義，合并優勢比(OR)為0.27 (95%CI: 0.14～0.51); ② 野生型W/W與突變型W/V及V/V生存HR差異有統計學意義，合并HR值為1.71(95% CI: 0.99～2.94)。結論CYP2A6*4A,*7,*9,*10與晚期腫瘤患者S-1化療獲益存在一定關聯性。但因為納入研究的數量有限，需要有大樣本、多變量的分析研究來進一步證實和完善本研究結果。 1.3.1文獻提取：由2名獨立的研究人員根據已經確定的檢索流程，對每篇文獻的題目和進行審查和評價，對每篇文獻的題目和摘要進行審查和評價，確定符合入選標準的文獻。最后由第3名獨立的研究人員根據納入及排除標準進行討論，達成一致后作出最終決定。

關鍵詞:腫瘤; CYP2A6; 單核苷酸多態性; S-1; Meta分析

Correlation between CYP2A6 polymorphisms and

S-1 是由替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDHP)及奧替拉西鉀(OXO)按1∶0.4∶1(摩爾比值)組成的新一代氟尿嘧啶類口服抗腫瘤藥物[1]。作為新型的口服化療藥物，S-1具有藥物作用目標明確、不良反應較低、安全性能好、用藥方便等優點。其于1999年在日本被批準用來治療晚期胃癌，在日本有80%以上的晚期胃癌患者使用，有效率可達50%[2]。中國SC-101研究報道了S-1聯合順鉑治療晚期胃癌的中位總生存期為433 d (14.4月)，較以前有明顯進步[3]。鑒于此，NCCN中國版胃癌指南推薦晚期胃癌一線治療可采用S1聯合順鉑的方案治療，在輔助治療方面，增加了單藥S-1用于D2術后、Ⅱ期和ⅢA期患者以及年老、體質弱、有較多內科合并癥的患者[4]。

S-1主要抗腫瘤成分為替加氟，替加氟進入人體后，主要通過肝臟微粒體的細胞色素P-450酶系的CYP2A6代謝，生成一種不穩定的中間物，5-羥基替加氟。后者進一步轉化為氟尿嘧啶(5-Fu)，從而發生抗腫瘤活性[5]。近年來，國內外學者針對CYP2A6基因多態性與S-1藥物敏感性的關系進行了探索研究。由于該研究往往會受到疾病的異質性、單個研究統計效力的局限性以及不同人群和種族特異性等因素的影響，各研究結果不盡一致。本研究搜集整理有關CYP2A6與S-1治療有關的文獻，進行總結分析，為進一步研究CYP2A6基因多態性與S-1化療獲益的關聯提供依據。

1資料與方法

1.1文獻檢索

以PubMed、CNKI中文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、萬方中文數據庫為文獻檢索的主要來源。英文檢索詞為：“cancer”“OR”“carcinoma”、“CYP2A6”、“S-1”，檢索語種為英文。中文檢索詞：“腫瘤”或“癌”、“CYP2A6”、“愛斯萬”或“替吉奧”。同時人工檢索相關文獻中參考文獻。

1.2選擇標準

1.2.1文獻納入標準: ① 原始資料為已經公開發表的文獻; ② 研究對象為病理確診的腫瘤的患者; ③ 研究內容包括CYP2A6基因多態性與S-1化療敏感性的研究; ④ 療效的評價標準為RESIST標準，以完全緩解(CR)+部分緩解(PR)為化療敏感性的評價指標；隨訪期觀察終點為無進展生存期(PFS)或總生存期(OS), 并提供足夠的數據以得出風險比(HR)和95%可信區間(CI)。

1.2.2文獻排除標準: ① 動物研究或細胞系的研究; ② 非腫瘤患者為對象的研究; ③ 非CYP2A6基因多態性與S-1化療的研究; ④ 摘要或綜述。

1.3文獻質量評價

1.3.2文獻質量評價：嚴格按照英國牛津循證醫學中心文獻評價項目評價納入病例對照研究的質量。由2位評價員從診斷標準、樣本量、分組匹配情況、對照組與病例組間的可比性、基因檢測方法、數據完整性6個方面進行評估，如遇分歧通過討論解決由第三位研究者協助解決。

1.4數據提取

文獻錄入的主要內容包括: ① 一般資料：包括文獻題目、作者、發表時間; ② 研究對象的基本特征，樣本量檢測方法，臨床分期; ③ 提取信息：CYP2A6野生型基因及突變型基因的位點及類型、病例數、各自化療敏感例數、PFS、HR等。

1.5統計分析

采用合并優勢比(OR)和95% CI作為療效分析的統計量，對異質性檢驗采用Q檢驗。若P>0.1、I2<50%，則認為各研究之間具有較好的同質性，采用固定效應模型分析；反之，則應用隨機效應模型分析。使用方差倒數法計算合并HR以及95%CI。所有數據均為雙側檢驗，P<0.05為差異具有統計學意義。運用RevMan 5.3軟件和Stata 11.2進行統計學分析。

2結果

2.1文獻基本特征

檢索到中、英文文獻共46篇，按納入及排除標準進行篩選，共7篇文獻[6-12]納入分析，發表于2008—2012年，具體信息見表1。

2.2文獻質量評價

文獻質量評價顯示，各納入研究中對腫瘤診斷交代清楚，基因檢測方法合理，數據完整，分組匹配良好，組間可比性較好。整體納入研究的質量良好。

表1　納入文獻基本信息

2.3CYP2A6基因型頻率分布

關于CYP2A6基因型頻率分析，納入文獻中共有6篇[6-10,12]文獻提供充足的基因型統計學信息。文獻中報道CYP2A6*4A,*7,*9,*10會導致CY2A6酶活性降低。野生型WW即CYP2A6*1/*1，W/V即CYP2A6*4A,*7,*9,*10存在1種突變；V/V即CYP2A6*4A,*7,*9,*10存在2種突變。表2中，在東方人種中，CYP2A6野生型頻率平均為25.6%, 雜合型突變(CYP2A6*4A,*7,*9,*10存在1種突變)頻率平均為48.8%，純合型突變(CYP2A6*4A,*7,*9,*10存在2種突變)頻率平均為25.6%。提示CYP2A6效應位點是一個熱點突變區域。

表2　基因型頻率分布

備注：W/W即CYP2A6*1/*1，W/V即CYP2A6*4A,*7,*9,*10存在1種突變；V/V即CYP2A6*4A,*7,*9,*10存在2種突變

2.4化療敏感性獲益分析

關于CYP2A6突變型與晚期胃腸腫瘤患者S-1化療敏感性獲益的Meta分析，納入文獻中共有3篇文獻[8,10,12]提供充分的統計學信息得到OR。對納入的3篇文獻進行異質性檢驗，結果顯示I2值為0%，P值為0.86，結果之間不存在異質性，應用固定效應模型進行合并分析。對于CYP2A6純和突變型，純和突變型V/V與雜合突變型W/V及野生型W/W患者的S-1化療敏感性有顯著性差異，合并OR值為0.27(95%CI: 0.14～0.51)，見圖1。Egger′s檢驗P=0.444, 提示無顯著的發表偏倚存在，表明總體結果可靠。利用漏斗圖進行發表偏倚的描述，從圖2中可見大樣本的研究分布比較集中，呈漏斗型，提示無顯著性的發表偏倚存在，表明發表偏倚的可能性較小，納入總體結果可靠。

圖1 純和突變型V/V與雜合突變型W/V及野生型W/WS-1化療敏感性分析

圖2 敏感性分析漏斗圖

2.5化療生存獲益分析

關于CYP2A6突變型與晚期腫瘤患者S-1化療生存獲益的Meta分析，共納入文獻3篇[8,10,12]。對其進行異質性檢驗，結果顯示I2值為61%，P值為0.05，結果之間存在異質性，應用隨機效應模型進行合并分析。對于CYP2A6*4A,*7,*9,*10基因多態性，見圖3中。野生型W/W與突變型W/V及V/V生存HR有顯著性差異，合并HR值為1.71(95%: CI 0.99～2.94)。亞組分析顯示野生型W/W與突變型W/V生存HR無顯著性差異，合并HR值為1.13(95% CI: 0.74～1.73)。野生型W/W與突變型V/V生存HR有顯著性差異，合并HR值為2.77(95% CI: 1.32～5.81)。Egger's檢驗P=0.350，提示無顯著的發表偏倚存在，總體結果可靠。

圖3 野生型W/W與突變型W/V及V/V生存獲益分析

3討論

隨著人們對藥物基因組學的深刻了解，臨床個體化用藥已經成為治療腫瘤的策略，越來越受到人們的關注。個體與種族之間藥物的代謝存在很大差異，這些差異可能引起個體對藥物的效應、毒性和耐藥程度的不同。合理用藥的核心便是根據個體變異與藥效差異的關系設計臨床個體化用藥方案，以充分發揮藥物對機體的作用，這樣不僅可以增加首劑處方的有效性，還減少了患者的毒副作用。

S-1主要抗腫瘤成分為替加氟，替加氟進入人體后，主要通過肝臟微粒體的細胞色素P-450酶系的CYP2A6代謝，生成一種不穩定的中間物，5-羥基替加氟。后者進一步轉化為氟尿嘧啶(5-Fu)，從而發生抗腫瘤活性[5]。研究發現，CYP2A6含有多種等位基因突變型，影響CYP2A6酶的表達與活性，是導致個體間替加氟代謝差異的主要原因。CYP2A6是CYP2A亞家族重要成員之一，是主要的藥物代謝I相酶，大約代謝3%的臨床藥物(n>30)，約占整個P450酶系統的5%，位于6號常染色體上，長度為1763bp, 具有高度的遺傳多態性，目前已經發現了30余種等位基因[13-15]。

Fujita等[6]在54個接受S-1日本患者中研究替加氟與5-Fu的代謝動力學，結果發現攜帶CYP2A6*4A，*7和*9的患者催化活性喪失或減少。Fang等[7]在中國77個消化道腫瘤患者中研究基因多態性對S-1代謝的影響，研究發現了CYP2A6*1A，CYP2A6*1B和CYP2A6*4C突變體，突變頻率分別為62%,42%和13%，含有CYP2A6*4C患者S-1的治療效果降低。Park等[8]在108個韓國晚期胃癌患者中發現，攜帶CYP2A6(*4，*7，*9，*10)野生型的患者具有更高的緩解率，并且生存時間延長。由于樣本量限制、不同研究采用S-1聯合治療方案的不同，導致上述臨床研究，得出與S-1代謝活性相關的結論有所不同。但是可以肯定的是，CYP2A6的基因多態性與替加氟的體內代謝密切相關，研究CYP2A6的基因多態性對替加氟代謝清除率的影響對于替加氟的代謝研究及臨床用藥至關重要。

本研究共納入相關文獻7篇[6-12]，異質性分析提示研究間不存在異質性。結果顯示，在東方人種中，CYP2A6野生型W/W頻率平均為25.6%, 雜合型突變W/V(CYP2A6*4A,*7,*9,*10存在1種突變)頻率平均為48.8%, 純合型突變V/V(CYP2A6*4A,*7,*9,*10存在2種突變)頻率平均為25.6%。提示CYP2A6效應位點是一個熱點突變區域。納入文獻中有3篇文獻[8,10,12]可納入緩解率分析和生存獲益分析。對于CYP2A6純和突變型，純和突變型V/V與雜合突變型W/V及野生型W/W患者的S-1化療敏感性差異有統計學意義，合并OR值為0.27(95%CI: 0.14～0.51)。生存獲益分析顯示，野生型W/W與突變型W/V及V/V生存HR有顯著性差異，合并HR值為1.71(95%CI: 0.99～2.94)。而亞組分析顯示野生型W/W與突變型W/V生存HR無顯著性差異，合并HR值為1.13(95%CI: 0.74～1.73)。野生型W/W與突變型V/V生存HR有顯著性差異，合并HR值為2.77(95%CI: 1.32～5.81)。

Meta分析能夠系統客觀地綜合評價多個研究結果，提高了檢驗效能，但本研究仍然存在一些局限性。首先，由于數據不完整或者未能獲得完整資料而排除的文獻，不能排除發生研究內偏倚的可能。其次，不同癌腫、不同聯合方案對S-1化療獲益不同，可能導致選擇偏倚的發生。最后，晚期腫瘤患者對S-1化療反應效果受到諸多因素的影響，其生存結果更是受種族、年齡、性別、環境等潛在因素影響，這些因素的不可控也影響了研究的結果。因此還需要有大樣本、多變量的分析研究來進一步證實和完善本研究結果。

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clinical outcome of S-1-based chemotherapy in

patients with advanced cancer: A meta-analysis

QU Tao, ZHANG Honggang, CUI Chengxu, YANG Lin

(DepartmentofInternalMedicine,CancerInstitute&HospitalofChineseAcademyof

MedicalSciences,Beijing, 100021)

ABSTRACT:ObjectiveTo evaluate the correlation between CYP2A6 polymorphisms and the clinical outcome of S-1 based chemotherapy in patients with advanced cancer by meta-analysis and systematic review. MethodsAccording to the inclusion and exclusion criteria, the cases for evaluation of the correlation between CYP2A6 polymorphisms and the clinical outcome of S-1 based chemotherapy were strictly selected, retrieving database dated to June 2014 via searching database including Pubmed, CNKI, CBM and Wanfang Database. RevMan 5.3 and Stata 11.2 softwares were used for statistical analysis. ResultsA total of 7 qualified studies were included for meta-analysis. Patients who carried*1/*7,*1/*9, or*1/*10 were assigned to a wild-type/ variant (W/V) group and those who carried two variant alleles were assigned to a variant/variant (V/V) group, While CYP2A6*4, CYP2A6*7, CYP2A6*9, and CYP2A6*10 were classified as variant alleles. The results showed that the mean frequencies of genotypes in Eastern population were as follows: W/W (25.6%), W/V (48.8%) and V/V (26.6%). The result of meta-analysis indicated that there was a correlation between CYP2A6*4A,*7,*9,*10 and the clinical outcome of S-1 based chemotherapy in patients with advanced cancer, the OR values for the V/V group compared with the W/W and the W/V group was 0.27(95%CI: 0.14～0.51), and the HR of death in the patients was 1.71(95% CI: 0.99～2.94).ConclusionThe result of meta-analysis suggests that there was a correlation between CYP2A6*4A,*7,*9,*10 and the clinical outcome of S-1 based chemotherapy in patients with advanced cancer. Further studies with large sample and multiple variables are needed to validate the conclusion.

KEYWORDS:cancer; CYP2A6; single nucleotide polymorphism; S-1; meta-analysis

通信作者:楊林, E-mail: lyang69@sina.com.cn

基金項目:中國高校醫學期刊臨床專項資金(11321382)

收稿日期:2014-11-13

中圖分類號:R 73

文獻標志碼:A

文章編號:1672-2353(2015)03-015-05

DOI:10.7619/jcmp.201503004