成人門冬酶相關胰腺炎的臨床診治

李夢潔 何牧卿 沈益民

·論著·

成人門冬酶相關胰腺炎的臨床診治

李夢潔 何牧卿 沈益民

目的探討成人門冬酶相關胰腺炎(AAP)的臨床特點及診治過程，旨在提高AAP診治水平。方法 回顧性分析2009年1月至2015年6月間浙江醫院血液內科及溫州醫科大學附屬第二醫院血液科收治的384例急性淋巴細胞白血病(ALL)患者的臨床資料，所有患者均給予含培門冬酶或左旋門冬酰胺酶(L-asp)的多藥聯合化療，分析AAP的發生情況、臨床表現、診斷、治療及轉歸。結果 384例ALL患者中18例發生AAP，發生率為4.7%，其中輕癥AAP (MAAP) 13例，重癥AAP(SAAP) 5例。16例AAP發生在誘導化療期，2例發生在維持強化期。腹痛為主要臨床表現，血淀粉酶及脂肪酶活性均升高。治療后，MAAP患者的腹痛癥狀緩解，血淀粉酶及脂肪酶活性明顯下降，繼續使用培門冬酶或L-asp化療，未見胰腺炎復發。5例SAAP患者血淀粉酶及脂肪酶反復升高，其中1例因合并重癥感染及囊腫破裂出血而病死。結論 成人ALL患者在門冬酶化療期間出現腹痛癥狀應考慮AAP可能，加強血淀粉酶及脂肪酶檢測，輔以B超和CT檢查有助于早期診治AAP，并改善患者預后。

胰腺炎； 門冬酶； 白血病，淋巴樣； 藥物毒性

近年來，左旋門冬酰胺酶(L-asp)已成為急性淋巴細胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)聯合化療方案的主要用藥之一，它可以緩解病情，對延長無病生存期具有重要作用[1]。研究顯示，L-asp相關不良反應的發生率高達31.7%[2]，常見的有凝血功能障礙、肝功能損害、過敏性休克等，而L-asp相關胰腺炎雖然較為少見，但一旦發生，預后往往較差，且目前尚無特殊的預防措施。培門冬酶作為新一代L-asp，在免疫原性及半衰期等方面均有顯著改進[3-4]，但其所致急性胰腺炎(AP)國內鮮有報道。本研究回顧性分析近5年收治的ALL患者臨床資料，分析培門冬酶和L-asp相關AP(asparaginase associated pancreatitis, AAP)的發生情況、臨床特點、治療情況，旨在提高其診治水平，改善患者預后。

資料與方法

一、一般資料

選擇2009年1月至2015年6月浙江醫院血液內科及溫州醫科大學附屬第二醫院血液科收治的384例ALL患者的臨床資料。入組標準：(1)均符合成人ALL的診斷標準[5]，并經形態學(morphology, M)、免疫學(immunology, I)和細胞遺傳學(cytogenetic, C)分型，即MIC分型或淋巴結活檢確診；(2)排除肝腎功能、凝血異常患者。其中男性206例，女性178例；年齡18～65歲，平均(39±12)歲。危險度分級：標危91例，中危281例，高危12例。誘導化療采用VDLD方案(長春新堿+柔紅霉素+L-asp或培門冬酶+地塞米松)，維持強化采用DVL+ID-Ara-c方案(柔紅霉素+長春新堿+門冬酶+大劑量阿糖胞苷)，其中培門冬酶(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，生產批號：12101531)肌內注射，每次2 500 U/m2，最大劑量不超過每次3 750 U/m2，單次給藥容量≤2 ml，>2 ml的患者采用多部位注射，分別在誘導化療第9、23天，維持強化第5天使用。使用前無需皮試，但需做好抗過敏性休克的應急準備，給藥后密切觀察4 h防止超敏反應的發生。治療期間嚴格控制飲食，采用低脂、低蛋白、低糖均衡飲食，定期監測肝腎功能、血淀粉酶、血糖及凝血功能等。

二、AAP的診斷標準

參照2013年頒布的《中國急性胰腺炎診治指南(草案)》的診斷標準[6]，在使用培門冬酶或L-asp化療后出現的AP為AAP，AP診斷符合中華醫學會消化病學分會胰腺病學組診斷的標準。

三、AAP治療原則

AAP確診后停用培門冬酶或L-asp，給予禁食、胃腸減壓、抗感染、抑制胰酶分泌、維持水電解質酸堿平衡及營養支持等常規對癥治療，必要時給予質子泵抑制劑(奧美拉唑)及生長抑素類藥物，及時處理休克等相關并發癥。

結 果

一、AAP的發病情況及臨床表現

384例ALL患者中18例在使用門冬酶后2～15 d內發生AP，發生率為4.7%，其中輕癥AAP(MAAP)13例，重癥AAP(SAAP) 5例；16例發生在誘導化療期，2例發生在維持強化期。臨床表現：腹痛14例次，主要為劍突下和臍周痛，由間歇性腹痛進展為持續性劇烈腹痛，伴壓痛或反跳痛；腹脹5例次，惡心、嘔吐2例次，發熱3例次(1例高熱，體溫高達39.5℃，2例體溫波動于38.1～38.6℃)，食欲減退3例次(表1)。

二、實驗室檢查

18例AAP患者的血淀粉酶及脂肪酶水平均升高，48 h內血淀粉酶最高值為124～1 247 U/L，脂肪酶為284～1 417 U/L(表2)；低蛋白血癥7例；電解質紊亂5例；凝血功能異常5例，表現為部分凝血活酶時間延長，纖維蛋白原定量下降。

三、影像學檢查

12例患者在發病早期行胰腺彩超，7例顯示胰腺增大，回聲增粗，5例出現胰腺密度減低，2例出現胸腔、腎周積液，胰腺體尾部可見類圓形液性暗區。5例SAAP患者在發病后1～5 d內復查CT，表現為胰腺局限或彌漫性增大、胰周脂肪間隙模糊、高低密度不均、胰管擴張、胰腺壞死(表2)。

四、轉歸

13例MAAP患者治療后腹痛緩解，血淀粉酶和脂肪酶降至正常值3倍以下，2周內痊愈，繼續使用培門冬酶或L-asp化療，未見AAP復發。5例SAAP患者腹痛有所緩解，但血淀粉酶和脂肪酶反復升高，其中1例并發假性囊腫，后因合并重癥感染及囊腫破裂出血而病死(表2)。

討 論

藥物性AP發病率低，為0.3%～5.3%，約占所有AP的2%，其中門冬酶是引起AP的重要藥物[7]。近年來，以L-asp為主的多藥聯合化療使成人ALL的治愈率明顯提高，但其并發癥也越發引人關注，其中AP是最為嚴重的并發癥之一，且患者主訴不清，臨床表現缺乏特異性，易造成誤診或漏診。培門冬酶由聚乙二醇共價結合L-asp而形成，它既保留了L-asp的抗腫瘤作用，又減少免疫原性并延長血漿半衰期，但AP仍是其嚴重不良反應[8]。了解AAP的臨床特點對降低患者病死率，提高門冬酶臨床應用的安全性具有十分重要的意義。

表1 18例AAP患者的一般資料

表2 18例AAP患者的實驗室、影像學檢查及轉歸情況

目前，AAP的發病機制尚不十分明確，可能是門冬酶直接損害胰腺腺泡，激活大量胰腺消化酶，導致胰腺自身消化的一種炎癥反應。高脂肪、高蛋白飲食是其主要誘因，若處理不當可在短期內迅速進展為SAP，并發休克、感染而病死[9]。國外研究認為，誘導期后開始使用L-asp或培門冬酶，患者發生AAP的平均時間在使用后11 d，增加門冬酶的累積劑量可增加AP的發生率[10]。本研究結果顯示，AAP的發生率為4.7%，多為MAAP，多發生于誘導化療階段。因此，成人ALL患者使用L-asp或培門冬酶化療后對AP的早期診斷及預防尤為重要。

本組患者多以腹痛為主，表現為劍突下和臍周痛，但有部分患者癥狀較為隱匿，僅出現食欲減退，應更加引起重視。實驗室檢查顯示血淀粉酶與脂肪酶普遍升高，隨著病情的好轉逐漸下降，但SAAP患者的淀粉酶及脂肪酶均反復升高，并發假性囊腫。B超是AAP診斷的一種重要手段，但可能因腸道氣體干擾導致胰腺顯示不清。CT則能清晰顯示特征性影像學改變，發現胰腺壞死。因此，對于臨床癥狀持續存在或惡化的，淀粉酶、脂肪酶反復升高的SAAP患者應加強CT監測。

國內外研究多建議，一旦發生嚴重的L-asp相關不良反應應立即停止使用L-asp相關藥物，但可能對ALL的持續完全緩解、防止復發造成極大影響，尤其是相關不良反應發生于ALL治療的早期[11]。因此，AAP后能否繼續使用仍存在爭議[12]。本組MAAP患者在病情緩解后繼續使用培門冬酶或L-asp化療，未見AP復發，而SAAP患者因AAP病情反復，未繼續使用，預后不佳。有研究認為，L-asp治療ALL過程中一旦發生AAP，應連續輸注蛋白酶抑制劑及抗生素，可有效阻止AAP病情進展，繼續使用L-asp治療可使胰腺炎癥狀達到完全緩解，而MAAP患者再次接受門冬酶是安全的[13]。

綜上所述，成人ALL患者在門冬酶化療期間應重視對腹痛癥狀鑒別，同時加強血淀粉酶、血脂肪酶監測，輔以B超和CT掃描，對于早期診治AAP以及改善患者預后具有重要的臨床意義。

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(本文編輯：呂芳萍)

Clinical diagnosis and treatment of asparaginase associated pancreatitis in adults

LiMengjie,HeMuqing,ShenYimin.DepartmentofHemopathology,ZhejiangHospital,Hangzhou310013,China

Correspondingauthor:LiMengjie,Email:mengjie682335@163.com

Objective To investigate the clinical characteristics and the course of diagnosis and therapy of asparaginase associated pancreatitis (AAP) in adults, in order to improve the ability of diagnosis and treatment. Methods Data of 384 cases of acute lymphoblastic leukemia (ALL) who received treatment in Department of Hematology, Zhejiang Hospital, and Department of Hematology, Second Hospital Affiliated to Wenzhou Medical University from January 2009 to June 2015 was retrospectively analyzed. All patients were given multi-drug chemotherapy including PEG-asparaginase or L-asparaginase, the incidence of AAP, clinical manifestations, diagnosis, treatment and prognosis were analyzed. Results Among the 384 cases, 18 patients developed AAP, and the incidence of AAP was 4.7%, including 13 cases of mild AAP (MAAP), 5 cases of severe AAP (SAAP). Sixteen cases of AAP occurred during the induction-remission treatment phase, 2 cases during the maintenance-intensification phase. The major manifestations of AAP were abdominal pain, and increased serum amylase and lipase. After treatment, abdominal pain of MAAP patients alleviated, serum amylase and lipase obviously decreased, and re-use of PEG-Asparaginase or L-Asparaginase was not associated with the recurrence of AP. Levels of serum amylase and lipase in 5 cases of SAAP repeatedly increased, 1 case died of severe infection, cyst rupture and hemorrhage. Conclusions Adults patients with ALL present with abdominal pain during chemotherapy of aspargase should consider the possibility of AAP, the measurement of serum amylase and serum lipase should be strengthened, in addition, ultrasound and CT scanning may be helpful for early diagnosis and treatment of AAP, and improve the prognosis.

Pancreatitis; Aspargase; Leukemia, lymphoid; Drug toxicity

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2015.06.006

325027 杭州，浙江醫院血液內科(李夢潔、沈益民)；溫州醫科大學附屬第二醫院血液科(何牧卿)

李夢潔，Email: mengjie682335@163.com

2015-10-13)